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血脂、脂蛋白代改变联合血清cea、ca199检测在胃癌中的临床意义
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血脂、脂蛋白代谢改变联合血清CEA、CAl99
检测在胃癌中的临床意义
硕士研究生景晓刚
郑州大学第一附属医院肿瘤科
河南郑州450052
背景和目的
流行病学研究表明，我国胃癌(gastriccarcinoma)约占胃恶性肿瘤的95％
以上，每年在癌症病死率中位居第二位，男性胃癌发病率和死亡率均高于女性，
男女之比约为2：1，发病年龄以中老年居多，55--70岁为高发年龄段。全球胃
癌治疗的最佳临床证据表明，影响胃癌预后的因素主要与TNM分期、肿瘤部位、
组织类型、生物学行为及治疗措施等有关。胃癌预后5年生存率与诊断时分期
有关，但由于早期胃癌多无症状，胃癌早期(0～I期)诊断率低(约10％)，大部
分胃癌在确诊时已处于中晚期，故5年生存率较低(约7～34％)。肿瘤标志物
CEA、CAl99升高主要见于胃癌等消化道恶性肿瘤，我们在临床工作中也发现肿
瘤患者常伴有不同程度血脂、脂蛋白代谢的改变，检测胃癌患者血脂水平是否
可以像CEA、CAl99一样反映肿瘤某些方面的代谢情况?为深入了解这一问题，
本文采用回顾性队列研究的方法，分析了158例胃癌患者血清CEA、CAl99及血
脂、脂蛋白水平，并将胃癌组与对照组进行了分析比较，以探讨血清CEA、CAl99、
TG、TC、HDL、LDL水平在胃癌中含量的变化及临床意义。
材料和方法
338例，部分病例随访至2010年11月。入选病例分三组：①胃癌组158例，未
手术组(直接化疗)62例，手术组(手术后辅助化疗)96例。②正常对照组(门
诊健康体检者)共100例。③良性疾病组(胃炎和胃溃疡)80例。
2标本收集及血脂、脂蛋白、CFA、C^199测定：收集其清晨静脉血3ml×2
用放射免疫分析法测血清CEA、CAl99，完成定量检测。
3统计分析：胃癌组、胃良性疾病组与正常对照组的血脂、脂蛋白、CEA、
CAl99水平的情况：胃癌手术组术前与术后各指标水平的情况；胃癌各项指标水
平(治疗前)与临床病理分期的关系；胃癌治疗前各项指标水平按近期疗效分
之间的相关性；探讨血脂、脂蛋白与肿瘤的关系。
4统计学处理：应用SPSSl6．0统计软件包，多组间比较采用单因素方差
采用相关分析法。各测定值结果以Z±S表示，氏O．05认为有统计学意义。
CAl99平均值均在正常范围内，但胃良性疾病患者CAl99水平较健康者相对较高。
③胃癌术后血清TC、LDL较术前增高。
血清TC、LDL水平分别与CEA、CAl99水平呈一定的负相关性。
胃癌患者血脂、脂蛋白代谢紊乱，联合检测血脂、脂蛋白及CEA、CAl99水
平，可作为胃癌诊断、临床病理分期、疗效评价及预后评估的一项重要的辅助
关键词胃癌；血脂异常；血脂；脂蛋白：CEA：C^199
ClinicalValue
blood--lipidlipoprotein
Metabolism
detectionin
CEA，CAl99
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回顾2016年，肺癌治疗领域最引人注目的无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。PD-1抗体Nivolumab（O药）、PD-1抗体Pembrolizumab（K药）、PD-L1抗体Atezolizumab（T药）均已被FDA批准用于非小细胞肺癌的二线治疗。这三种药物任何一种单独使用，有效率约在15%-20%，对于PD-L1表达高的人群，有效率更高。比如，K药做临床试验的时候，只招募PD-L1表达阳性的病人，它的有效率就高达45%。2016年美国临床肿瘤学会（ASCO)数据显示，在PDL1高表达 (PD-L1≥50%)人群中，采用O药周一次、伊匹单抗12周一次的方案，客观起效率达100%。联药使用会明显增加药物副作用，但副作用仍然明显低于化疗。化疗后，肺癌指标异常广东的X先生，因为持续了5天的腹痛到医院检查，却被告知患了肺癌。医生给出的治疗方案为：培美曲塞二钠（力比泰）0.8gD1+洛铂50mgD1，21天为一疗程，计划4疗程。一期化疗结束，复查时却发现肺癌指标异常升高：血肿瘤指标示神经元特异性烯醇化酶：25.25ng/ml（原13.64ng/ml）,癌胚抗原（CEA）：0.60ng/ml（原0.80ng/ml）,糖类抗原125（CA125）：20.95U/ml（原17.85U/ml）,糖类抗原153（CA153）：23.29U/ml（原12.78U/ml）。化疗后癌症指标不降反升，难道该化疗方案对自己不敏感？或者根本就是诊断有误？有没有更好的治疗方案？X先生对治疗非常怀疑。积极寻找最优治疗方案X先生经过多方打听，了解到在国外PD-1已经用于治疗肺癌，但在国内还没有这类药物。于是经过综合比较，X先生找到了有香港转诊机构的杭州五舟咨询PD-1的购买流程。杭州五舟的医学顾问详细查看X先生带来的病例资料后，告诉他目前的最 佳途径是通过香港医生的处方来拿药，因为PD-1/PD-L1抑制剂的O药、K药和T药都是处方药，而且都没在大陆上市。签署了会诊协议后，X先生将所有的病例报告和影像学资料都交给了杭州五舟。医学顾问按照会诊标准，将所有资料都整理好，发给香港医院的肺癌专家申请预约会诊。服务到家，PD-1送至家中接到香港专家的确认通知，医学顾问就立即通知了X先生，以让其安心。在会诊前，医学顾问提前到达X先生家中，为其准备、调试好会诊设备，并指导陪同会诊。通过之前所收到的病例资料的“首诊’，再通过这次“面对面”的“问诊”，香港专家经全面评估认为X先生适合使用PD-1治疗，就开具了处方，并报香港药监局备案。杭州五舟的工作人员第一时间就按处方拿药，把药品放到特制的保温箱里直接送到X先生的家中，并告知其用量、用法、保存等注意事项。送药过程也很讲究，因为PD-1抑制剂必须放在2℃～8℃的环境中保存，所以保温箱里必须提前放上医用冰袋，并要在最 佳时间内将药送到患者手中，同时要确保患者知晓药品的正确保存方法。经过一个疗程的治疗，X先生肺部的肿瘤明显缩小。在回访中，X先生高兴地说在使用Opdivo过程中，自己没有明显的不适，精神状态一直很好。中国患者怎样购买到PD-1？杭州五舟可以为客户购买香港已经上市、香港正规医院、开具正规处方的PD-1抑制剂（Opdivo和Keytruda)，杭州五舟会先安排患者在自己家中进行香港医院专家视频会诊，会诊后工作人员会将药物及医院处方等乘飞机利用保温箱送到患者家中，客户可以足不出户就能买到安全放心的PD-1（Opdivo和Keytruda）。杭州五舟电话（400-150-8089）网址/pdone/
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Nature：TIM-3与CEACAM-1在癌症反应中介导T细胞免疫耐受
&日 讯 /BIOON/ --免疫疗法（immunotherapy）是最近新兴的一种癌症治疗手段，其目的在于引导患者产生针对癌症细胞的特异性免疫反应。在最近的研究中，这种方法配合传统的手术与放射治疗具有出明显的优势。然而，作为基因突变的产物，癌细胞与人体正常细胞的特征十分相似，因此在诱导癌细胞特异性免疫反应过程中"自体免疫耐受"成为不可忽视的影响因素。
TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭。与CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4），PD-1（programed death-1）相同，TIM-3也是目前研究最多的免疫治疗的靶点之一。因此，TIM-3引导免疫耐受的机制十分值得研究。最近哈佛大学医学院Richard S. Blumberg课题组在《自然》杂志发表了他们对TIM-3引导免疫耐受的机制的研究。
首先作者根据之前发现的实验现象："T细胞表面表达CEACAM-3蛋白，这一蛋白可以介导免疫耐受"，利用OT-II小鼠（该小鼠CD4+ T细胞特异性识别OVA蛋白323-339的多肽）以及Ceacam-1（carcinoembryonic antigen cell adhesionmolecule-1）缺失突变OT-II小鼠建立免疫耐受模型。实验结果显示，OVA323-339多肽能够引发野生型OT-II小鼠产生免疫耐受（即CD4+ T细胞增殖受到抑制），然而，Ceacam-1-/- OT-II小鼠则没有出现免疫耐受的现象。之后，作者通过过继移植（adoptive transfer）的方法将CFSE标记的OT-II na?ve CD4+T细胞（这种标记手段可以实现通过流式检测分析细胞增殖情况）分别转移入野生型与Ceacam1-/- 小鼠体内，并辅以OVA323-339多肽的刺激。之后的流式分析显示：导入Ceacam-1-/- 小鼠体内的OT-II na?ve CD4+T细胞其增殖能力明显高于野生型小鼠。出人意料的是，作者发现这部分CD4+T细胞中TIM-3的表达与Ceacam-1的表达具有非常强的相关性。暗示了T细胞表面TIM-3与Ceacam-1存在共表达的特性。
由于TIM-3的配体之前一直不清楚，作者猜想是否TIM-3与Ceacam-1在T细胞表面存在相互作用。作者在HEK293细胞系中过表达hTIM-3与hCeacam-1蛋白，后续的免疫共沉淀实验证明两者存在相互作用，而且TIM-3或Ceacam-3内部若干氨基酸残基的突变会减弱这种相互作用。作者通过结晶学的手段得到了TIM-3与Ceacam-3的共结晶结构，结果显示TIM-3与Ceacam-1在N-端具有非常强的相互作用。至此，生化方式最终证明了两者的关系。
通过代谢标记的方式，作者发现Ceacam-3的存在会增强TIM-3的表达，然而当ceacam-3或TIM-3发生突变后，TIM-3会出现过度的糖基化，并且失去上膜的能力，在细胞内部过度积累。随后，通过比较TIM-3tg，TIM-3tg Ceacam-1-/-小鼠TIM-3在SEB（superantigen staphy2 Tolococcal enterotoxin B，一类可以引起免疫耐受的抗原，作用于OVA类似，但不需要特异性T细胞转基因小鼠）刺激前后的表达水平以及分布情况，发现TIM-3tg小鼠CD4+ T细胞TIM-3在接受刺激后表达量上升，并且上膜效率提高（通过生化与流式分析手段证明），显示出免疫耐受的特性；然而，TIM-3tg Ceacam-1-/-小鼠T细胞TIM-3的表达量与分布则没有如上变化。
在此工作的基础上，作者分析了的TIM-3与 Ceacam-1参与免疫耐受分子机制。作者通过对野生型CD4+T细胞进行Anti-CD3&Anti-CD28的体外刺激，并分别接受N- Ceacam-1的体外刺激与空白处理。结果显示，对照组T细胞出现大量增殖，而N- Ceacam-1刺激后的细胞对Anti-CD3&Anti-CD28的刺激不再敏感。这一结果证明了Ceacam-1负向调控的能力。那么这一作用是否需要TIM-3参与呢？BAT-3是TIM-3下游的一个抑制性分子，它可以与TIM-3进行结合从而抑制TIM-3的活性。作者比较了TIM-3tg（对SEB免疫耐受敏感）以及TIM-3tg Ceacam-1-/-（对免疫耐受不敏感）的小鼠CD4+ T细胞在接受上述刺激之后TIM-3与BAT3的相互作用情况。免疫共沉淀结果显示：在接受刺激之前，两组细胞具有相当的相互结合能力，但在N- Ceacam-1刺激之后，TIM-3tg 小鼠 T细胞中TIM-3与BAT3的相互作用减弱，说明TIM-3得到了活化；而在TIM-3tg Ceacam-1-/-小鼠T细胞中两者的相互作用反而增强了。以上结果说明了Ceacam-1通过TIM-3信号通路影响了T细胞的免疫耐受。
那么体内真实的情况是怎样的呢？作者通过过继转移的方式向Ceacam-1-/- Rag 2-/-小鼠体内注入野生型的na?ve T细胞，导致了大肠的炎症反应。之后，作者对大肠部位浸入的T细胞的进行了特征分析。结果显示：TIM-3+ Ceacam-1+细胞IL-2，IFN-γ，IL-17A等效应性分子标记表达量远远低于其它类群的细胞。同时，当注入的是Ceacam-1-/- T细胞时，这群细胞TIM-3的表达量远低于野生型细胞，而且同时TNF-α的表达量也开始增强。作者进行了其它一些病理指标的分析，证明Ceacam-1促进了小鼠的免疫耐受反应。
最后，作者研究了Ceacam-1以及TIM-3在特异性免疫反应过程中的作用。研究发现：在人工诱导的小鼠大肠癌模型中，Ceacam-1+TIM-3+细胞的比例远高于其它类群的CD4+ T细胞，同时，Tim3tg小鼠对大肠癌的致死率是100%，远高于野生型小鼠及Ceacam-1-/-小鼠。其它一些病理指标与体外检测同样表明Ceacam-1与TIM-3抑制了T细胞对癌细胞的免疫反应。
综上，作者通过一系列学与手段证明Ceacam-1与TIM-3联合作用导致T细胞对各类疾病产生免疫耐受。其下游的信号传递方式还需要进一步研究。
免疫耐受是一把"双刃剑"，在病中，耐受具有积极的作用，而在癌症发生过程中，免疫耐受却存在消极的影响。作为与PD-1，CTLA-4相似的分子，CEACAM-1与TIM-3也是免疫治疗与药物开发领域热门的靶点分子。希望我们将来可以在全方面的了解的基础上，针对不同的疾病（癌症，病）设计相关药物，达到治愈的目的。（生物谷）
本文系生物谷原创编译整理。欢迎转载！转载请注明来源并附原文链接。谢谢！
CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion
Yu-Hwa Huang, Chen Zhu, Yasuyuki Kondo, Ana C. Anderson, Amit Gandhi, Andrew Russell, Stephanie K. Dougan, Britt-Sabina Petersen, Espen Melum, Thomas Pertel, Kiera L. Clayton, Monika Raab, Qiang Chen, Nicole Beauchemin, Paul J. Yazaki, Michal Pyzik, Mario A. Ostrowski, Jonathan N. Glickman, Christopher E. Rudd, Hidde L. Ploegh, Andre Franke, Gregory A. Petsko, Vijay K. Kuchroo & Richard S. Blumberg
T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3 (TIM-3, also known as HAVCR2) is an activation-induced inhibitory molecule involved in tolerance and shown to induce T-cell exhaustion in chronic viral infection and cancers1, 2, 3, 4, 5. Under some conditions, TIM-3 expression has also been shown to be stimulatory. Considering that TIM-3, like cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) and programmed death 1 (PD-1), is being targeted for cancer immunotherapy, it is important to identify the circumstances under which TIM-3 can inhibit and activate T-cell responses. Here we show that TIM-3 is co-expressed and forms a heterodimer with carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1 (CEACAM1), another well-known molecule expressed on activated T cells and involved in T-cell inhibition6, 7, 8, 9, 10. Biochemical, biophysical and X-ray crystallography studies show that the membrane-distal immunoglobulin-variable (IgV)-like amino-terminal domain of each is crucial to these interactions. The presence of CEACAM1 endows TIM-3 with inhibitory function. CEACAM1 facilitates the maturation and cell surface expression of TIM-3 by forming a heterodimeric interaction in cis through the highly related membrane-distal N-terminal domains of each molecule. CEACAM1 and TIM-3 also bind in trans through their N-terminal domains. Both cis and trans interactions between CEACAM1 and TIM-3 determine the tolerance-inducing function of TIM-3. In a mouse adoptive transfer colitis model, CEACAM1-deficient T cells are hyper-inflammatory with reduced cell surface expression of TIM-3 and regulatory cytokines, and this is restored by T-cell-specific CEACAM1 expression. During chronic viral infection and in a tumour environment, CEACAM1 and TIM-3 mark exhausted T cells. Co-blockade of CEACAM1 and TIM-3 leads to enhancement of anti-tumour immune responses with improved elimination of tumours in mouse colorectal cancer models. Thus, CEACAM1 serves as a heterophilic ligand for TIM-3 that is required for its ability to mediate T-cell inhibition, and this interaction has a crucial role in regulating autoimmunity and anti-tumour immunity.
关键词：T细胞,癌症,自身免疫病,免疫疗法
信息来源:生物谷
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癌胚抗原相关细胞黏附分子1(CEACAM1)与系统性红斑狼疮相关性的研究
本文主要从以下几个方面进行论述:　　第一部分:SLE患者PBMC中的CEACAM1及相关分子mRNA水平表达与临床意义　　目的：研究癌胚抗原相关细胞黏附分子1(Carcinoembryonic antigen-related cellular adhesion molecule1，CEACAM1)及相关基因在系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)患者外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中mRNA水平的表达并分析其临床意义。　　方法：收集38例SLE患者和40例健康对照者的外周抗凝全血及SLE患者临床资料，SLE患者疾病活动度用根据SLEDAI(SLE Disease Activity Index)评分标准表得出的SLEDAI分值来代表。使用逆转录PCR和qRT-PCR的方法测出PBMC中的CEACAM1及TIM-3、PD-1、Galectin-9、IFNγ的mRNA表达水平，比较SLE患者与健康对照者之间以上五种分子的mRNA水平的表达差异及其与临床指标之间的相关性。　　结果：38例SLE患者的SLEDAI5.89±6.25分，0分居多；SLE相对健康对照组而言PBMC中的CEACAM1、TIM-3、PD-1、Galectin-9、IFNγ的mRNA水平有差异，其中 PD-1的相对表达量相对健康对照组而言降低，另外四个指标皆为升高，仅CEACAM1、Galectin-9的差异有统计学意义，P值分别为0.4； SLEDAI评分≥10分的SLE患者组相对健康对照组而言这五项mRNA水平相对表达量存在差异，都相对降低，仅TIM-3、PD-1方面的差异有统计学意义，P值分别为0.2；随着CEACAM1的mRNA相对表达水平的上升，ESR、IgG、IgA、IgM的变化呈下降趋势，而CRP、C3、C4的变化呈上升趋势，仅 ESR的下降趋势有统计学意义，P=0.0495。　　结论：CEACAM1在SLE患者PBMC中普遍表达上调，但是在SLEDAI高的患者中其下调，CEACAM1可能在SLE中参与负反馈调节机制，对SLE相关免疫细胞起到负向调节作用，对SLE起到保护作用。　　第二部分:湖北汉族CEACAM1基因多态性与SLE相关性　　目的：研究CEACAM1基因的rs8102519、rs8103285、rs这三个位点基因型、单体型与湖北汉族SLE人群的相关性，分析其临床意义。　　方法：收集177例SLE患者及210例健康对照者的外周抗凝全血及SLE患者的临床资料，应用测序的方法检测CEACAM1基因的rs8102519、rs8103285、rs这三个位点的基因型，使用统计软件SPSS23.0计算基因型与等位基因频率及其与SLE相关性，应用SHEsis进行单体型分析，联合分析三个位点的疾病风险。　　结果：rs8102519位点等位基因A在SLE患者组中的频率明显高于健康对照组(9.6％vs5.7%, P=0.041)，变体 A(AA/GA)也可增加 SLE的患病风险(OR=1.486，95% CI0.827-2.672)，SLE患者中携带A等位基因(AA/GA)的频率虽然高于对照组(17.5% vs11.4%, P=0.088)但其差异无统计学意义，其基因型在SLE患者和健康对照组间分布的差异也无统计学意义(P=0.069)；rs8103285位点(等位基因C，变体 C(CC/CT)，SLE患者中携带C等位基因(CC/CT))和rs位点(等位基因T，变体T(TT/TC)，SLE患者中携带T等位基因(TT/TC))括号内项目的值及意义都分别与rs8102519的相对应部分相同。GTC单体型P=0.039，OR=0.563，95%CI0.324-0.978；ACT单体型P=0.039，OR=1.777，95%CI1.023-3.087；rs8102519、rs8103285、rs中任一两位点间的D’都>0.9，r2也都>0.9；CAECAM1基因SNP位点在SLEDAI及性别分组中，P值均>0.05，无统计学意义。CEACAM1基因SNP位点突变型的相对于野生型的而言，其相应的CRP、C3、C4水平大体上升高的，而ESR、IgG、IgA、IgM水平大体上降低，仅ESR项，P=0.0178， C3项，P值=0.0085，差异具有统计学意义。　　结论：rs8102519、rs8103285、rs三个位点之间存在着非常强的连锁不平衡；这三个位点的突变型等位基因可能为SLE的易感基因；ACT单体型可增加患SLE的可能；发生这三个位点突变的患者体内的免疫细胞功能可能受到一定程度的抑制。　　第三部分:构建CEACAM1启动子区域(包含rs8103285、rs8102519位点)荧光素酶报告基因　　目的：构建出CEACAM1启动子区域(包含rs8103285、rs8102519位点)突变型和野生型荧光素酶报告基因，为今后研究CEACAM1对SLE影响提供实验依据。　　方法：以基因重组技术为手段，以带Amp抗性的pGL3荧光素酶质粒为载体，扩增CEACAM1启动子区域(包含rs8103285、rs8102519位点)的荧光素酶报告基因，并用试剂盒检测其荧光素水平。　　结果：重组质粒用KpnI和HindIII双酶切后各自都得到两条条带，一条接近500bp的目的基因片段，一条4800bp左右的pGL3片段；测序验证重组质粒中已包含目的基因片段；转染纯合突变型pGL3-CEACAM1-1985重组质粒的293T细胞的荧光强度明显高于转染野生型pGL3-CEACAM1-1985重组质粒的293T细胞的，P<0.05。　　结论：成功构建了CEACAM1启动子区域(包含rs8103285、rs8102519位点)即CEACAM1-1985荧光素酶报告基因；rs8103285、rs8102519位点纯合突变之后，其启动子活性得到了显著提高，CEACAM1表达可能会增加。
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R593.241.02
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兰先生抗癌
　　本文作者兰先生是咚友圈里著名的结肠癌抗癌英雄。从接触咚咚肿瘤科APP至今，一直活跃在我们的交流群中。　　兰先生是幸运的，在死神门口兜了个圈的他借着高难度的手术和全新的免疫疗法（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）得以新生。但我相信这并不仅仅是兰先生的运气使然，兰先生顽强的精神让我看到了我们战胜癌症的希望。这份希望也正是我们咚咚肿瘤科APP存在的意义。　　之前我们报道过咚友Moooo肺大细胞癌使用PD-1治疗病情完全缓解和小曼家肝癌使用PD-1抗体效果惊人的病例，而今天兰先生罹患的结肠癌也一直稳定，体重从100斤出头到了160斤。我们希望通过这些积极的例子，给各位咚友一些治愈的信心。　　那么言归正传。本文中兰先生对自己的状态与经历的结肠癌治疗做了一个详细的记录，兰先生希望自己的治疗经过能为各位结肠癌患者提供一些参考与帮助。我们也希望更多的咚友能够分享自己的抗癌历程。　　我们也衷心希望兰先生可以早日痊愈。　　此外，请您一定坚持读完，并分享给您认识的每一位结肠癌患者，这篇文章很重要。菠菜君将在后文中为大家讲解清楚结肠癌的免疫治疗到底该如何选择。　　一、结肠癌找上我了　　我今年34，江西南昌人，不怕辣辣不怕，但自幼肠胃不好，不上个厕所不大敢出远门。　　2003年毕业来杭州时，180多斤，身高178，到2014年5月底时仍是个接近210斤的大胖子，每年都准备减肥，每年都无功而返。6月一次偶然机会，跟着同事去健身房跑步，结果一发不可收拾，5个月下来瘦到170多，身材棒棒的。同事都以我为减肥榜样，我也志得意满，佩服自己的决心，确实，运动上瘾了。　　11月中旬，天气有点闷热，打开冰箱发现有个旺仔碎碎冰，正好拿来解渴，吃完立马像刀在捅一样，疼痛难忍，在厕所呆了几个小时也无济于事，后来蜷缩着勉强睡着了。第二天拉肚子，人没事了。　　隔了一天，晚上喝了一点酒，大概也就2两都不到（因为减肥成果显著，晚上基本上饭都吃很少，别说喝酒了），半夜肚子又疼的打滚。心想要不打个120算了，可转念一想，去了医院也就是打个吊针，作罢，又忍过去了。之后的日子，肚子一直不舒服，排便感觉有隐血，排不干净，很不舒服。　　12月桐乡出差，突然发现小便很吃力，好几分钟才解出来，晚上睡觉下腹部有种灼热感，跑去邵逸夫医院看急诊，我直接跟医生说前列腺不舒服（其实前列腺长哪我都不知道），医生给我开了两盒药，没啥效果。第二天去嘉善出差，连续三晚都睡不好，隔半个小时就要起来小便，小便又没多少，后来干脆穿着衣服睡。　　到第四天，实在受不了，凌晨3点多跑去县中医院看急诊，医生说，你应该不是前列腺问题，否则应该会发高烧，天亮了再来检查。一早，我还准备去药店买个什么三金片之类的，总想着可能是尿路感染啥的，后来想想还是回杭州看病算了（实在太能忍了，否则绝对不会去医院，现在想想，可能早一个月检查，结果可能都完全不同）。　　出发之前小便好，特意不喝水，大概两个小时的路程，一进小区，打开车门，膀胱真快爆炸了，犹豫半天要不要就地解决。又去邵逸夫医院，这次我隐约觉得膀胱和肠道可能都有问题，同时挂了两个号。　　做B超时，医生扫膀胱时看了很久很久，后来把老专家都叫来了，就是看不出什么毛病，隐约听到一句不能做膀胱镜什么的。心里很紧张，立马找到泌尿科医生，他对着动态影像看了5、6分钟，说小伙子你是不是肠道不好？（呀，神医啊，连我肠道不好都知道？估计是联网看到我挂了消化内科的门诊）我说是的，他说怀疑原发不是膀胱而是肠道，建议去看消化内科。　　消化内科医生一看病情，马上把我转到C主任那，她擅长克罗恩病治疗。接着入院，准备肠镜，这个时候人已经160多点了，肠镜真痛苦，还TM没做进去，有梗阻，摘取部分组织活检。　　24号结果出来了，印戒细胞癌，怎么会这样，我才33都不到！（现在回想起来，肿瘤是有先兆的，我持续几年都有种亚健康的感觉，老犯困，但因为自己从事的是审计工作，经常加班，我又特别能抗，总觉得可能是睡眠不足，没往心里去；还有确诊前一喝酒就醉，怕冷，加上高强度运动，抵抗力越来越差）。　　但当时我还是比较冷静的，有充分心理准备。还有个原因是我爸2000年确诊结肠癌肝转移，手术非常成功，目前健在，还有个婶婶直肠癌，16年，目前健在，肿瘤对于我家来说，不是太陌生。　　那个时候也不知道什么印戒细胞癌，就问了一男医生印戒细胞癌是不是比较严重的，这位医生很煞风景的对我说了句，是的，有什么想干的事就去做吧（这个医生也是情商捉急）。　　因为胃癌多为印戒细胞癌，好了，又把我拉去做了个胃镜，胃正常。接下来，就是选择治疗方案了，毕竟癌症是天大的病，肯定得找最好的医院。多方打听到浙一医院肛肠科最有名（此结论有待商榷，无论是给我开刀的北京医生还是众多病友，一致都认为浙二医院才是最好的），所以转入浙一医院，主治大夫是副主任医生X。　　15年1月1日，CT诊断结论：乙状结肠癌，侵犯膀胱可能，系膜及腹膜后多发淋巴结转移。右肝结节，考虑转移可能。左肾小囊肿、右肝结节。　　看到结果真吓个半死，淋巴转移还肝转移，我问医生会不会错报，他说这看CT是我们医院的一杆枪，不大会错报。（事后证明是错报不是肝转移，可能当时吓糊涂了，邵逸夫做B超时医生就说肝上有血管瘤）。　　此外，术前还做了个膀胱镜，真的很痛苦，我在屏幕上看到除一个小红点外其他地方都非常光洁，小红点应该就是肠道肿瘤侵犯膀胱的地方。　　1月8号，下午准备手术了，X大夫说看情况，肿瘤能摘就摘，不能摘就做个造口，我是多么希望能摘除肿瘤啊。进手术室的时候记得坐那等了很久，起码半个小时，冷死了，躺手术台上，戴上面罩，吸了几口，人就晕过去了。　　再醒来，一看四周，好像还很早，心想坏了，肯定没摘除肿瘤，哎。看了一下手术记录，肝胆脾胰胃，无殊，肿瘤位于乙状结肠，约6*7CM大小，侵出浆膜，侵犯膀胱，侵犯骶前，固定，系膜根部及后腹膜淋巴融合成团，固定，无法切除。　　虽然没有成功切除肿瘤，但我当时还是比较乐观的，手术不行，化疗呗。　　25号开始化疗疗程，先用方案爱比妥(西妥昔单抗)+folfiri(伊立替康)，每半个月一次，四次后评估。评估结果为病情进展：穿破浆膜，周围系膜和盆壁浸润，CRM环间隙淋巴结转移。　　我问X医生，他说大了一公分。其实第三次我就隐约觉得不对了，从第三次开始小便会突然拉不出来，尿血，实际上是膀胱里的肿瘤增大了，开始掉落组织了，一条条的，和猪肝一样。（这种痛苦男同胞可以想象一下，一公分厚的组织从尿道里出来是什么感觉，真的想死的心都有）家人还拿着组织去省肿瘤医院去问是好事还是坏事，我自己想象都是坏事，本来光洁的膀胱里面有这些，那肯定是进展了啊。结果省肿瘤医院医生说，这个不能说好事也不能说坏事。　　接下来要换方案了，爱比妥(西妥昔单抗)+ mfolfox6(奥沙利铂)，每半个月一次，四次后评估。接下来就是更加严重的血尿和排组织了，基本全程血尿，一天拉20多块组织，最后疼的没力，真拉不出来了，用手慢慢从尿道里推出来。（哎，现在想想都是泪）　　中途还去看了中医，中医开了一大堆药，告诉我这些组织是他用药催下来的，拉的越多越好。（其实我当时就觉得他是个大忽悠，碍于面子也没别的法子，所以我现在对中医治疗癌症半点都不相信，调理身体我是相信的，现在也在喝中药）　　第三次做完也就是第七次化疗做好，5月，等不及了，要求提前评估，评估结果同样是进展，而且更加严重。此时我感觉左锁骨和脖子上上有异常，一摸，应该是淋巴结肿大，一查，尼玛可能是远端转移了，但也没太放在心上，毕竟大肿瘤都没法处理。　　上网查了查，一线化疗药也就这些了，真的很无奈，浙一医生还是劝我把最后一次化疗做掉。现在想想，为什么每个方案一定要做4次呢，无效，再做不是更伤身体吗？当时我也问过化疗的医生，他说你不做病情更严重，反正我是不信。　　最后一次化疗做好，我记得是礼拜天，准备办出院手续了，我和老婆、老妈，三个人坐床上流眼泪，哎，这下回家就是等死了，真的好绝望。老婆突然把手机给我，说要不做个这样的手术，我一看，全盆腔切除术，万远廉，5年存活率还蛮高。他徒弟叫汤坚强，80后，水平也非常高，在好大夫网站结直肠癌排名第一。　　二、高难度手术　　商量后太兴奋了，礼拜二就飞奔到北京，因为觉得姜是老的辣，就找黄牛挂了万教授的号，其实当时在好大夫网上已经联系了汤大夫，约好在病房找他的，真是觉得不好意思。万教授一看CT摇摇头，说太晚了，但还是答应收治，交了住院费，做了个PET-CT就回来了，一到家晚上就接到入院电话了。　　因为涉及医保转迁北京，需要原医院盖章同意。再次来到北京，心里隐隐觉得不安，全盆腔切除术，远端转移是手术禁忌症啊，我脖子和锁骨上有，会不会不给我动手术？果然，下午拿到了PEC-CT报告，乙状结肠肠壁明显增厚形成盆腔巨大肿物，葡萄糖代谢明显不均匀增高，伴膀胱内肿物，符合结肠CA，局部侵犯膀胱；乙状结肠肿物旁、双侧髂血管旁、腹主动脉旁、左侧锁骨上区、左颈部多发肿大淋巴结，葡萄糖代谢明显增高，考虑淋巴结多发转移。　　找到万教授，他立马说做不了，怎么求他都不答应。怎么办？怎么办？！我和老妈走在回宾馆的路上，像掉了魂的人，打道回府？我不甘心啊，真的很无助。在北京的日子也是我身体最糟糕的日子，不仅拉组织、血尿，胃口也不好了，晚上睡觉睡不好，左下腹肿瘤很大了，摸得到很大一个包，隐痛，得吃止痛药，每晚都是抱着被子坐着睡的，到了天亮，人累的不行了才能睡上两个小时。　　家人商量后，不行，要找汤大夫去，我要活下去，我还要看着儿子长大。网上和他取得联系后，第二天一早来到病房，他看了我的片子也了解了一下相关情况，让我回去等消息，似乎是不大想接，这和他风格不一样啊，要知道汤大夫可是专做疑难大手术的啊。我觉得不保险，回去等消息？他都没我电话，怎么会联系我，明显敷衍我。下午我和老妈就蹲在外科病房门口等着，等了好久好久，终于逮着他了，他也说了为难的地方，觉得我很可能有种植转移，那就没法手术了，又因为我是他老师那里转过来的。　　最后好说歹说，同意了，让我去拍个CT。他当时看的还是5月7号的CT，说膀胱可以保住的，造口也可以回进去，这个时候我已经管不了这些了，命保住才是根本。CT一出来，我喵了一眼，也，6*7公分，肿瘤没大么，汤大夫瞪着我说什么没大，那是你膀胱肿瘤的大小!膀胱保不住了。　　想想算了，零部件少几样就少几样吧，先保命吧。5月26日，早上手术约谈，汤大夫还是表达了对种植转移的担忧，决定先腹腔镜探查，如果是种植性转移就不做手术了。我不同意，当时我是铁了心要挨刀的，其实心里想着，最好两条路，一条是手术成功，一条是死在手术台上，不要再受苦了。　　之后汤大夫说，到时候再说，有情况我再出来和家里人商量。5月26日，我记得是下午一点多点进去的，五花大绑躺着那，晚上9点多钟推出来。我爸妈、老婆还有姑姑都在外面候着，他们什么心情可想而知，每次手术室门打开，心肯定都像揪着一样。我是什么都不记得，就记得听见推我出来的大夫说很成功很成功，神奇的汤大夫下来病房看了我一下，接着又去做另外一台手术去了，真是牛人。　　汤大夫有点像当年给我爸开刀的江西二附院的蒋大夫，当年我爸手术，以为是个很简单的手术，谁知道打开发现肝脏包裹肿瘤，手术风险极大，立马问家属要不要动手术，当时我和姑姑吓得飞奔跑上25楼，最后手术很成功，蒋大夫出来自豪地说，这种手术一般人做不了。没错，汤大夫这次也说了同样的话。　　8天后，出院了，对，就住了8天，这么大的手术。当然了，不幸的是膀胱没了，身上有两个造口，我现在也没搞清楚为什么造口没给我接回去，以后有命再考虑吧。手术切除淋巴结23个，12个转移，病理为低分化腺癌、部分为印戒细胞癌。这个手术“有幸”排在汤坚强大夫例手术的第三名，在好大夫网站汤坚强的文章中可以查看到。这里不是给汤大夫打广告，真的，小毛病就近看看得了，大手术还是要去北京、上海这种地方，找汤大夫肯定没错，汤大夫会做但做不了的手术其他医生99.99%做不了，当然，希望大家一辈子也别找他，都平平安安的。　　现在想想，如果一开始就找到他会不会是另外一个结果，当然了，一开始没找到他是不幸，最终找到他又是万幸。当然，还得谢谢我老婆，不是她，我哪里有机会手术？虽然貌似从什么医学理论上说，手术不能给我延长生存期，动手术是无意义的。但我觉得起码肿瘤负荷小了，给了我生存的机会。　　手术后，去北京肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院，想看看有没有好的化疗方案，结果得到贝伐珠+紫杉醇（因为印戒为胃癌多发，紫杉醇又多用于治疗胃癌，我读书少，不知道这个有没科学道理）、贝伐珠+希罗达治疗方案，300挂个号，3分钟看完。　　6月转战上海，挂了复旦肿瘤医院李教授的号，李大夫比较细致，给我预约了专家会诊，什么华山医院，反正各路大诸侯都列席了。一看我病情和手术，有个主任忍不住说，自古英雄出少年啊，这个汤医生，了不起！你也不错，做这个手术需要勇气，没有这个手术你现在根本坐不了这里。（是啊，不是这个手术，很可能当时我就埋土里去了）　　会诊的时候，华山医院的肿瘤科主任说国外什么免疫治疗，现在还没进到国内，然后国内的可以做一做，CIK么，我知道的。最后结论是，化疗方案定为贝伐珠+雷替曲塞，如果有效再辅以CIK。因为手术太大，加上又到处求医，人很虚弱，本来想术后4周化疗，但总是发高烧，烧了真的无数次了，最后应该是术后6周开始化疗的。也不知道是不是心理作用，觉得脖子上的瘤子小了点，李进大夫让我缩短使用时间，半个月一次，中途造口经常出血，应该是贝伐珠用的副作用。　　大概用了4次雷替、3次贝伐珠，效果不佳，人已经十分虚弱了，在上海治疗期间都是我弟弟用轮椅推着我走的。无意中想起华山医院的主任说起过一种药，免疫治疗的，老婆说去复旦肿瘤医院问问看，李进说叫PD-1，小伙子你坚持活下去，有机会用的，美国有，但针对肺癌、黑色素瘤等，国内买不到。（妈呀，坚持活下去，现在想想，我这病在国内用上PD-1，那不是得投胎重新做人了？）　　后续因为持续发烧，治疗都在杭州市肿瘤医院。8月10日，这时已经完成了第一次CIK回输（用的是我妈的血），但持续低热，我坚持要求出院，11号是我儿子生日么，我可能时日无多，怎么也得陪儿子一下。生日那天，我和妈带着儿子去商场，走几步就要歇一歇，儿子问我，爸爸你怎么老是坐地上啊。真的，真的动不了了，好累好累。人不思饮食，呕吐，吃什么吐什么，喝水也吐，13号，白细胞降至1，血色素低、心跳加速严重缺钾，入院吸氧、输血。　　三、PD-1抗体帮了我们一家　　去医院的路上，我后视镜一看自己的样子，靠，要死的人不就是这个样子的？心里开始在想身后事了，人要快死了，不就是吃不下喝不下吗？这个时候老婆已经通过生物315网站（他们后来做了咚咚肿瘤科APP，好几位港澳医生都入驻了，很好的平台）查到香港有PD-1卖，邮件联系了，医生说我这么年轻，很可能是基因问题，有效率可以高达60%，即便不是基因问题，有效率也可以有15%。因为价格实在惊人，我还在考虑要不要做个基因测试，老婆当机立断，不做，香港买了药再说。　　香港医生让我伊匹单抗(Yervoy)+PD-1(Keytruda)联用，PD-1用100mg，因为当时瘦到只有108斤了，一瓶足矣。先用4次，有效再单用PD-1，一次就是5万+3.8万。　　说到这里，其实这是肿瘤治疗的第二道坎了，第一道是大型手术，成功跨越，因为遇上了贵人汤坚强；第二道就是PD-1，成功使用，因为遇上了咚咚肿瘤科，不是网站上发布的这些救命信息，上哪弄药去？真的非常感激。这里我还要感谢单位和校友李莉、梅丹等，多渠道为我发起募捐筹集善款数十万元，真的很感激那些善良的人们，素昧平生，我这辈子最怕欠人情，但这个人情，一辈子无法偿还。　　但说实话，我当时对这个药没报太大希望，那时人已经快虚脱了，一天拉肚子2、30次，吃什么原样拉什么，完全就不消化，人也很烦躁，没力气说话，最好谁都别理我。找到购买途径后，到哪里用药成了问题，因为我当时别说去香港了，走出病房都觉着累，考虑能不能找个熟人帮我输液。后来抱着试试看的心态承诺风险自担前提下能否院内用药，肿瘤内二科朱建伟主任拍板同意了，这解决了很大的问题。　　这里必须要说的是，第一次PD-1是8月25号左右用上的，用后出现皮疹现象，浑身就像蛇皮一样，偶尔有低热。9月7日，肿标检查：CA724——58.86、CA50——50.46、CA242——95.91、CEA——11.65、CA199——524.4、铁蛋白——788.3，晴天霹雳啊，这用了药居然指标飞天，完全不淡定了。　　这时老婆安慰我说PD-1起效慢，要有耐心。隔壁老王也来安慰我，说别怕，我199好几千还不是好好的。（真的是隔壁老王，姓王，快60了，肠癌手术已经20年了，又患上了胰腺癌，他说他还要再活20年，祝福他）　　之后又配合进行了一次CIK治疗，因为肿瘤指标差，还是用我妈的血，CIK这东西到底有没有用？我也不好判断，但我觉得起码没坏作用吧，像有些人说的用完之后精气神特棒我真没感觉到，是不是有点像？　　PD-1之前我也打过十几针，很多人都说是好东西，我是完全没感觉。但PD1还真别说，用了药之后，人完全不一样了，逐渐缓过来了，开始进食了，人也有点力气了，甚至早上还能出门溜达一圈吃个早点了，体重也恢复到125了，其他病床查房医生看着我都很吃惊，说状态蛮不错啊，能坐着了。（能直挺挺坐着就是状态不错了，可想而知我入院是什么样，按对面床病友老妈说法我进来是灰黑色的，吓死人了）　　9月底出院在家休养，每隔21天用药，伊匹单抗(Yervoy)+PD1(Keytruda)一共用了4次，10月6日，肿标检查CA724——75.43、CA50——20.22（正常）、CA242——69.31、CEA——5.65、CA199——103.73、铁蛋白——469.18，指标下降了！很开心！　　10月27日，肿标检查CA724——41.51、CA50——7.52（正常、下降趋势）、CA242——12.02（正常）、CEA——2.67（正常、下降趋势）、CA199——12.68（正常、骤降）、铁蛋白——403.62，持续下降，全家人都很开心。因为这个时候体重已经140多了，担心一瓶k是不是不够用，所以调整成半个月用一次，11月9日，用药又做了个肿标，CA724——17.78（超标，但下降明显）、CA50——4.62（正常、下降趋势）、CA242——7.87（正常、下降趋势）、CEA——1.92（正常、下降趋势）、CA199——9.16（正常、下降趋势）、铁蛋白——244.16（从化疗开始首次正常），应该说指标是很不错的，人也很好，除了偶尔发烧，毕竟有双J管，容易引起尿路炎症，抵抗力比较差。　　11月11日，第一次评估，B超、胸部CT以及全腹CT，B超显示颈部、锁骨、腋下、腹股沟等有多处淋巴结，大小都是1-2公分左右，这个结果其实心里很清楚的，淋巴多发转移，这些位置都是正常情况下不会有淋巴结的，只是在想会不会里面没有癌细胞了，但没癌细胞了淋巴结应该会消失吧。　　胸部CT显示左下肺胸膜下类结节灶，比较前片（7.17）为新增，肺转移了？有点紧张，拉着医生一直问，医生说应该不是的，看形态不像，不放心就一个月后来再做一次。左侧肱骨头、肩胛骨骨质改变，这句倒是和7月17日写的一模一样，当时担心骨转移，所以做了一个骨扫描，一切正常。　　但从9月出院后，手臂一直很酸，尤其是抬起来，比如开车进小区刷卡，十分吃力。所以又担心骨转移了，医生还是那句话，应该没问题，不放心再做一次。再做就罢了，以后再说吧，谁心里没点儿疙瘩呢。　　全腹CT就比较复杂了，但医生对比了8月的片子后，认为腹腔清爽了很多，之前存在梗阻，现在消失了。肠系膜多发结节灶，对比前片有缩小；胰尾部周围及脾门部见多发小结节状软组织影，有强化，与胰尾部、胃底分界不清，较前片略有缩小，结合病史，转移瘤或中大淋巴结考虑；腹腔内、后腹膜结节状异常密度灶，增强有强化，右肾强化密度欠均匀。最后评估结论为SD。　　评估好后就去香港看医生了，医生让我再用6次P1后做个PET-CT，差不多就是下次评估时，另外考虑体重增加，改为15天1瓶，也就是下次评估上PET-CT。后来我老婆在病友群里认识了一位无锡某医院唐医生，唐医生非常热心助人且对免疫治疗理论掌握比较多，手上也有几位在使用PD-1的病人。去无锡拜访他后，他也给了我很多指导意见，他认为我至少评估应该是PR，而且他认为药量多少可能并不会对治疗起决定性作用。　　我和老婆考虑了一下，PD-1也用了很多次了，淋巴结很可能不会消失，加上经济因素，从长久用药考虑，如果指标没有出现异常，就继续维持一瓶用量。后面12月2号、12月23号、1月13号三次肿标检查都正常，CEA分别为1.68、1.61、1.35；CA199分别为5.57、5.98、6.79，CA724在23号检查时首次正常，并且13号检查也是正常的。因为评估时间跨及新年，主治医生让我提前进行，2月3日，一看肿瘤指标CA724成7.52了，又升高了，并且其他指标除了CEA和铁蛋白外均有不同的上浮，虽然是在正常区间低值，但这种态势着实让我过年非常闹心。　　其他CT检查结果基本都是维持原样，个别稍有缩小，这个可以忽略不计了，还首次做了脑CT，结果OK。唯一欣慰的是胸部CT回报上次左下肺胸膜下类结节灶缩小，炎症可能性较大。　　过年的几天，心里总不是滋味，不是评估结果令人失望，有这个结果其实蛮不错了，因为人的状态完全和正常人一样，对于一个四期患者，再奢望就有点过分了。唯一不开心的是724指标异常及其他指标小幅上升，是不是癌细胞活跃了？心里很乱。在家时我和老婆说感觉手臂好像好了点，但反向挠背还是抬不起来，老婆说有个病友通过磁共振发现骨转，其实我一直坚信自己骨头上没有问题，所以不去检查。　　这次肿标异常，这份自信瞬间消失，咨询医生后，大年初八就去做了个骨CT同时又做了个肿瘤指标检查。骨CT显示一切正常，但CA724居然又升高了，15.29！不过CEA只有1.34，持续下降；CA199是6.85，较上次下降。是什么原因呢？真搞不清楚。我记得在香港看医生时，他手写记录指标时只看CEA和CA199。　　1月初还去港大医院深圳分院去看过徐医生，他看了看我的肿瘤指标检查单，笑着说你查CEA和CA199就够了么，你们大陆最喜欢搞检查，该查的不查，不该查的查一堆，查了用于什么也不去考虑，反正有医保，你好我好大家好。　　就这事儿还去问唐医生，他也说724指标不用看。肿瘤医院朱主任也说你只要管好CEA和CA199就行，CA724你不用管的。既然四方权威都这么说，我权且安心。现在剔除造口因素，我已与常人无异，当然，体力还是不如从前。体重已接近160，我的目标是180，说真的，还是胖点好，至少大病来时扛得住，尤其是化疗。　　饮食上，有所忌口，但离中医忌口标准相差甚远，我掌握的原则就是确诊前会引起身体不适或者敏感以及家人强烈的食材就不食用。现在不吃的只有烟、酒、羊肉、狗肉、鹅肉、鸡肉、辣椒，其余都吃，其实真正也就是戒了烟酒不吃辣椒吧（狗肉以前也几年难吃一次，羊肉吃的也不多，鹅肉从来不碰）。至于鸡肉，真觉得可以吃，鸡蛋能吃为什么鸡肉不能吃呢？既然家人反对，自己吃了之后也会有一定心理阴影，那就干脆不吃了。我觉得发物不是固定的，不能以偏概全，应该因人而异，难道穆斯林得了癌症牛肉就不吃改吃猪肉吗？按照中医的发物那真没什么可以吃的了。营养应该全面才对，这也不能吃那也不能吃，体质怎么能增强？外国人不讲忌口生存期也没见着比中国人短。　　生活上，应该多找点事儿消磨消磨时间，避免胡思乱想，但注意休息和用餐时间。我现在没事开开uber，打发时间还能赚点有钱，当然除了这也确实不知道可以做什么了。我觉得既然生了这种病，尤其是像我这样严重的，就要学会放下以前，你的任务不是回顾以往“光辉”岁月而是应该考虑该如何活下去，能活着，委屈点，难道不比埋在地下强吗？心态一定要摆正，当然，如果能再回到从前，那是最好不过，不要强求。现在虽然取得了阶段性胜利，甚至可以说是小奇迹，但未来治疗之路怎么走，我也不知道。　　PD-1还要用多久，什么时候能停，会不会耐药，有没有更好的治疗方法适用于我，比如PD-L1、CAR-T、TCR-T等等。我和众多病友一样，一直在等待，希望我们可以走得更远。为了自己，为了亲人，为了朋友，不要轻言放弃，就像我成功手术后想到的那句话，就算全世界放弃了你，你也不要放弃你自己。　　写在最后　　感谢兰先生允许我们分享他的故事。正像在文章开篇提到的，人类最美好的品质让我看到了我们战胜癌症的希望。　　这也是我们咚咚肿瘤科存在的意义。　　向英雄致敬。　　感谢研究者们，你们的努力正在与死神赛跑，每一点基础研究的进步都意味着更多生命的被拯救。　　向英雄致敬。　　最后，我坚信兰先生、MOOOO和小曼家的例子绝不会是个例，而只是免疫疗法的冰山一角。我坚信免疫疗法的前景必将令人类叹为观止。我们咚咚肿瘤科的报道也会持续报道。　　之前，我们公众号的文章中也提到过有关结肠癌免疫治疗的疗效预测问题。目前在肿瘤的免疫治疗方面，我们面临着最大的问题就是PD-1抗体治疗并不是对所有患者都有效。结肠癌同样如此。　　因此，关于怎么样有效的预测PD-1抗体在不同患者中的疗效也是目前医学界正在努力的方向。很幸运，结肠癌PD-1抗体治疗的疗效预测可能就是率先攻克的难题之一。　　在兰先生的文章中，他提到了通过咚咚肿瘤科联系到香港医生后，医生是这样答复的：“这么年轻，很可能是基因问题，有效率可以高达60%，即便不是基因问题，有效率也可以有15%。”为什么会这样说，我在稍后的文字里会给大家解释。　　说到这里，菠菜君要引入一个有关结肠癌的可检测指标——MMR（M 基因错配修复）。MMR指的是DNA的错配修复，通俗来说指的是我们人体正常的细胞DNA在复制过程中可能会出现错误，而MMR的机制便是修复这些错误，保证遗传物质的稳定，防止细胞的癌变。如果这个机制出现问题，那么复制过程中错误的累积将极大提升患癌几率。在临床上，医生们把这个错误修复机制出现问题的情况称为dMMR。dMMR检测可以通过免疫组化检测基因修复相关的蛋白进行，检查结果是dMMR或者pMMR；也可以通过肿瘤组织基于PCR的技术进行检测，得到的结果是MSI-H、MSI-L或者MSS。这两种检测手段也是互通的：dMMR=MSI-H，pMMR=MSI-L或MSS。检测MSI状态可能会更灵敏。　　初步临床试验显示，dMMR水平是一个非常好的“生物标记物”，可以用它的表达程度来预测PD-1抗体最可能在哪些结直肠癌患者中产生疗效。　　2015年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）和权威的新英格兰医学杂志都报道了使用PD-1抑制剂Keytruda的初步临床试验数据。在参加试验的13个dMMR 结直肠癌患者中, 9人的病情得到控制（4人肿瘤缩小至少30％, 5人病情稳定长达3个月以上）。尽管病人样本数目非常小，这样的结果依然是一个天大的进步——我们终于可以有效预测结肠癌的PD-1抗体治疗效果了。　　PD-1抗体对dMMR结肠癌患者疗效非凡，但对没有基因错配修复问题的pMMR结肠癌患者结果不尽如人意。25位参与临床试验的pMMR患者，疾病控制率为0。　　这个临床结果也与之前医学研究的推断完全吻合: dMMR患者的肿瘤通常都有更多的基因突变，这常会引起免疫系统的注意，导致大量免疫细胞围绕在肿瘤周围，从而给消灭肿瘤带来良机。　　因此，如果看到这篇文章的您也是一位结直肠癌患者，并且还不知道你的MMR水平，我建议你拿上发表在新英格兰医学杂志的论文和我们咚咚肿瘤科的文章，去和你的医生商议, 尽快测试你的MMR水平！这对您来说可能是生死攸关的。　　至于前文中医生提到过年轻结肠癌患者的有效率会更高，则是由于临床上的一种叫做Lynch综合征造成的原因。这类患者所患的肠癌多来自于遗传。目前美国胃肠病协会建议所有结肠癌患者筛查Lynch综合征, 这是一个和MMR水平测试交叉重叠的检测。遗传性Lynch综合征和约10-15% “单发性” 结直肠癌患者都是dMMR分型。　　因此，在文章最后，我们再一次希望大家能把这篇文章转给您认识的每一位结肠癌患者，他可能会错过这条重要的消息。另外，如果您是一位结肠癌患者并且不知道您的MSI表达水平的话，请您尽快检测您的MSI表达水平。这非常重要。　　受技术条件限制，可能某些地区尚未开通这项检测服务。您也可以通过我们咚咚肿瘤科的平台来进行MSI水平检测，我们将为您提供最准确的检测结果。合作的检测机构是菠菜君挑选的，菠菜君其实非常挑，大家以后也会知道，我们只想给大家最准确的结果。希望咚咚肿瘤科成为您抗癌路上的挚友。　　最后，菠菜祝大家早日痊愈，打赢这场异常艰辛的战役。　　本文来源咚咚肿瘤科，转载请注明来源，否则将保留追究其法律责任的权利!
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