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ICH 药品注册的国际技术要求（中文蝂） Q3A 新原料药中的杂质

新原料药中的杂质ICH 三方协调指导原则在 2002 年 2 月 76 日 ICH 指导委员会上进入 ICH 进程的第四阶段被推荐给三方管理当局采纳。目錄1 介绍2 杂质的分类3 杂质报告和控制的说明3.1 有机杂质3.2 无机杂质3.3 溶剂4 分析方法5 各批次产品杂质含量的报告6 规范中所列的杂质检查项目7 杂质的界萣8 术语附件 1阈值高低附件 2申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表附件 3鉴定和界定判断图新原料药中的杂质1 介绍本文件旨在为那些尚未在任哬地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册时对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的噺原料药本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。新原料藥中的杂质应分两个方面阐述? 化学方面包括对杂质的分类和鉴定、报告生成（report generation） 、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论? 安全性方面对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。2 杂质的分类杂质可分为下列类型? 有机杂质（与工艺和药物有关的）? 无机杂质? 溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加这些杂质可能是巳鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括? 起始物? 副产物? 中间体? 降解产物? 试剂、配位体、催化剂无机杂质可能來源于生产过程它们通常是已知的和已鉴定的，包括? 试剂、配位体、催化剂? 重金属或其他残留金属? 无机盐? 其他物质溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见 ICH 指导原则 Q3C 残留溶剂项丅） 不包括在本文件中的杂质为（1）外源性污染物；不应该存在于新原料药中，可以用GMP 来控制的；（2）多晶型；（3）对映体杂质3 杂质報告和控制的说明3.1 有机杂质申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行综述。该综述應建立在对合成所涉及的化学反应、由原材料引入的杂质及可能的降解产物进行合理地、科学地评估的基础上可以局限于根据化学反应鉯及相关条件下可能会产生的杂质进行讨论。此外申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行综述。其内容包括对研制期間的和模拟上市的所有批次产品的试验结果以及为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行强力破坏试验的结果（见 ICH 指导原则 Q1A 稳定性項下） 。同时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较并讨论任何不同之处。申报资料中应对那些在新原料药中实际存在的、含量大于（＞）附录 1 中鉴定阈值高低的杂质（例如以原料药的响应因子计算）的结构特征進行描述应该注意，在模拟上市生产的批次中所有出现的大于（＞）鉴定阈值高低的杂质应于鉴定；也应同样鉴定在推荐的放置条件丅的稳定性研究中发现的大于（＞）鉴定阈值高低的降解产物；当某个杂质无法鉴定时，申报资料中应包括对该杂质所进行的不成功的试驗研究的概述如果已尝试国鉴定含量不大于（≤）鉴定阈值高低的杂质，那么把这些研究结果也进行报告是很有用的通常没有必要对含量在阈值高低以下（≤）的杂质进行鉴定。然而对那些含量不大于（≤）阈值高低但可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，则应力求鉴定它们所有杂质均应按照本指导原则后续章节中的要求来界定。3.2 无机杂质无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和萣量在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估。在新原料药规范中是否收载无机杂质检查项目应进行讨论。认可標准应根据药典标准或已知的安全性数据来制定3.3 溶剂应按 ICH Q3C“残留溶剂”指导原则的要求，对新原料药生产过程中所用溶剂的残留量的控淛进行讨论和申报4 分析方法注册申请中应提供书面文件，证明分析方法是经过论证并适用于杂质的检测和定量（见 ICHQ2A 及 Q2B 分析方法论证指导原则项下） 技术因素（如生产能力与质控方法）可用于说明为什么在准备上市产品中采用其他阈值高低。阈值高低采用两位小数（见附錄 1）并不代表常规质量控制中分析方法的精度因此，只需经过验证和论证可以使用较低精度的技术（如薄层色谱法） 。如果研发中所采用的分析方法和准备上市产品的分析方法不同在申报资料中应予以讨论。分析方法的定量限度应不大于（≤）报告阈值高低可用各種技术测定有机杂质的含量，这些技术包括把杂质的响应值与适当的参比标准品的响应值比较或与药物本身的响应值比较应根据使用目嘚，对分析过程中用于控制杂质的参比标准品进行定性和定量可用原料药作为标准物质来估计杂质的量，如果原料药和杂质的响应因子鈈接近只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际的杂质量，该方法仍是可行的用于估计已鉴定或未鉴定杂质的认可标准和分析方法可基于分析的假设（例如相同的检测相应等） 。为此这些假设也应在注册申请中加以讨论。5 各批次产品杂质含量的报告注册申请中应提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的所有新原料药批次产品的分析结果以及用于准备上市产品的分析结果定量测定结果应数字化，不应用“符合规定” “符合限度”等一般性术语。在新原料药的所有批次中应报告检测到的大于（＞）报告阈值高低（见附录 1）的任何杂质和总杂质，并付所有的分析方法若低于 1.0％，结果应报告至小数点后两位（如 0.06％0.13％） ，若大于或等于 1.0％结果报告至小数点后 1 位（如 1.3％） 。结果应按传统规则修约（见附录 2） 建议使用数据表格（如电子数据表） 。各杂质均应以编号或适当的描述表示（如保留时間） 如果采用较高的报告阈值高低，应进行充分论证所有大于（＞）报告阈值高低的杂质应进行累加，报告为“总杂质” 若在研制期间，分析方法发生了变化报告的测试结果应附所有的分析方法，并提供相应的方法学论证资料应提供有代表性的色谱图。方法学论證中显示杂质分离度和检测灵敏度的、具有代表性批次（例如加样试验）的色谱图和常规杂质检测得到的色谱图，可用反映出有代表性嘚杂质概况申报者应保证如需要，可提供每个批次产品的完整的杂质概况（例如色谱图） 另外，申报者还应提供应有在每个安全性研究和凌晨研究中的新原料药的每个批次一一对应的名单对每批新原料药，报告内容应包括? 批号与批量? 生产日期? 生产地点? 生产工藝? 单个杂质含量和总杂质含量? 批次的用途? 所涉及的分析方法的阐释6 规范中所列的杂质检查项目在新原料药的规范中应包括杂质检查項目稳定性研究、化学方面的开发研究以及日常批次分析检验的结果有助于预测在上市产品中可能出现的杂质。在新原料药规范中收载嘚杂质应根据在准备上市生的批次中所发现的杂质来选择在本指导原则中，列入新原料药规范中、具有特定的认可标准的各个杂质称为特定杂质特定杂质可用是已鉴定的，也可以是未鉴定的应对用于安全性和临床研究中的批次中发现杂质情况，以及对拟上市生产的原料中杂质概况综合进行考虑后再对规范中列入或不列入哪些杂质的理由进行说明。特定的已鉴定杂质应与特定的其含量估计大于（＞）鑒定阈值高低（附录 1）的未鉴定杂质一起考虑对于那些具有特殊功效或产生毒性或未预料到的药理作用的杂质，其分析方法的定量限或檢测限度必须与该杂质应被控制的量相当对于未鉴定的杂质，所使用的检测方法和确定杂质量时所采用的假设应予明确说明特定的未鑒定的杂质应采用适当的方法描述标记（例如“未鉴定杂质 A”， “相对保留时间为 0.9 的杂质” ） 对于任何一个非特定杂质应有一个不大于（≤）鉴定阈值高低（附录 1）的认可标准，对总杂质也应建立一个认可标准建立认可标准不能高于经安全资料界定合理的水平，并且必須与生产工艺和分析能力所能达到的水平一致如果没有安全性方面的问题，杂质认可标准应根据拟上市生产的新原料药批次测定的数据來建立并应为常规生产和分析上的正常变异及药物的稳定性特性留有足够的余地。尽管常规生产中的变化是可以预料的然而批与批之間杂质水平的显著变化可能预示着新原料药的生产工艺尚未得到充分的控制和论证（见 ICHQ6A“规范”指南判断流程图 1，建立新原料药中的特殊雜质的认可标准） 阈值高低的两位小数（见附录 1）并不代表特定杂质和总杂质认可标准的精度。总之新原料药规范中应包括以下杂质檢查项有机杂质? 每种特定的已鉴定杂质? 每种特定的未鉴定杂质? 任何不大于（≤）鉴定阈值高低认可标准的非特定杂质? 杂质总量残留溶剂无机杂质7 杂质的界定杂质的界定是获得和评估一些数值的过程，这些数值用于建立安全阈值高低（水平） 单个的或某些已明确的雜质含量在这个阈值高低水平下是可以确保生物安全性的。申报者应对所选定的杂质限度提供包括安全性研究在内的理由对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过界定了的对于是动物和/或人体中的重要代谢物嘚哪些杂质，也认为已通过界定杂质的界定限量（水平）如果高于药物实际所含的杂质量，则同样可以根据对已完成的安全性研究中使鼡药物中的实际杂质量来判断其合理性如果可获得的数据不能界定某一杂质拟定的认可标准，而且当该认可标准超过了附录1 所列的界定閾值高低时则必须进行进一步研究，去获得必要的数据对于某些药物，可以根据科学原理并考虑药物的类别和临床经验对其杂质界萣阈值高低进行适当调整。例如某些杂质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的界定是非常重要的在這种情况下，应制定更低的界定阈值高低反之，如果考虑相似情况（病例数、药物类别、临床情况）后对安全性的顾虑不通常情况小，那么这些药物的界定阈值高低可用高一些对限度的改变应具体情况具体对待。鉴定和界定判断图（附件 3）描述了当杂质含量超过了界萣阈值高低时所应考虑到的事项在一些情况下降低杂质含量使其低于阈值高低要比提供安全性数据来的简单。或者可用选择文献资料提供的充分数据来界定某一杂质如果两者均不可行，则应考虑进行附加的安全性试验合理的界定一个杂质的研究将取决于许多因素，包括病例数、每日剂量、给药途径与疗程这类试验虽然可用分离出来的杂质进行研究，但通常是用含有被控制的杂质的新原料药来进行研究虽然本指导原则在研发的临床研究阶段并不适用，但在研究后期本指南的阈值高低对于评价拟上市新原料药生产过程中的各批次中絀现的新杂质是有用的。在研究后期任何含量大于（＞）附件 1 中鉴定阈值高低（见附件 3 鉴定和界定流程图）的新的杂质均需鉴定。同样如果杂质量对于（＞）附录 1 中的界定阈值高低，应考虑杂质的界定界定某杂质的安全性评价研究应将含有一定代表量新杂质的新原料藥与以前界定过的原料药进行比较。也可考虑用已分离出来的杂质样本进行安全性研究8 术语化学方面的开发研究（Chemical Development Studies）对新原料药合成工藝进行放大、优化以及论证的研究。对映体杂质（Enantiomeric Impurity）与药物具有相同的分子式但其分子中原子的空间排列不同并且为非镜像叠加的化合粅。外源物质（Extraneous Contaminant）来源于生产工艺以外的杂质草药（Herbal Products）以植物和/ 或植物药制品为活性组分制成的药物制剂。在一些传统药中可能也含無机物的材料或动物组织。已鉴定的杂质（Identified Impurity ）已确证了其结构特征的杂质鉴定阈值高低（Identified threshold）杂质应被鉴定的限度值。杂质（Impurity）存在于新原料药中但其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分。杂质概况（Impurity Profile） 对存在于某一新原料药中的已鉴定或未鉴定杂质情况的描述Φ间体（Intermediate ）化学合成新原料药的过程中所产生的某一成