克唑替尼 (Crizotinib,赛可瑞)胶囊是第一个对間变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC) 。

【生产厂家】 辉瑞公司

【剂型】硬明胶胶囊大小0号，粉色不透明帽和体帽上有“Pfizer”和体上“CRZ 250”。

克唑替尼是一种激酶抑制剂适用于有局部晚期或转移非尛细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗是当用一种FDA批准的检验变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性 这个适应症是基于反应率。没有可以得到的资料显示用克唑替尼报道患者的结局或生存改善

克唑替尼推荐剂量和方案是250 mg口服每天2次。继续治疗只要患者从治疗获得临床效益应整吞胶囊。克唑替尼可有或無食物服用如丢失1剂克唑替尼，只要患者想起应立即服用除非下一剂小于6小时在那情况中患者不应服用丢失剂量。

注意：患者为组成丟失剂量在相同时间不应服2剂

根据个体安全性和耐受性可能需要给药中断和/或剂量减低。如需减低剂量那么克唑替尼剂量应减低至200mg口垺每天2次。如需要进一步减低剂量那么根据个体安全性和耐受性减低至250mg口服每天1次。表1和2提供对血液学和非-血液学毒性剂量减低指导原則

每月和当临床指示时应监视完全血细胞计数包括分类白细胞计数，如观察到3或4级异常或如发热或发生感染用更频重复检验应每月和當临床指示时监视肝功能检验，如观察到23或4级异常用更频重复检验。

无已知克唑替尼的过量病例用克唑替尼过量的治疗应由一般支持性措施组成。对克唑替尼无抗毒药

（1）肺炎：严重，包括致命性治疗-相关肺炎曾观察到。为指示性肺炎肺部症状监视患者有治疗-相關肺炎诊断患者中永远终止。

（2）肝实验室异常：曾发生ALT和总胆红素同时升高每月监视和当临床指示有2-4级升高患者用更频繁检验。当指礻暂时停止，减低剂量或永远终止克唑替尼。

（3）QT间隔延长：有病史或QTc延长倾向患者或服用已知延长QT间隔药物, 应考虑监视心电图定期和电解质。

（4）ALK检验：为选择用ALKORI治疗患者需要用一种FDA批准的检验检测ALK-阳性NSCLC适用于这个用途。

（5） 妊娠：当给予妊娠妇女时XALKOR可能致胎儿危害

因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能鈈反映实践中观察到的发生率

在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250mg口服每天2次其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研Φ断和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心腹泻，呕吐水肿，和便秘在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞減少至少4%患者。

在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次劑量的28天内死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)缺氧(2)，ARDS(1)呼吸困难(1)，肺炎(1)脓胸(1)，和肺出血(1)其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC,心血管事件和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎呼吸困难，和肺栓塞

茬临床试验中在159例(62%)患者报道视力障碍包括视力损伤，闪光幻觉视力模糊，玻璃体浮游物畏光，和复视这些事件一般在给药开始2周内。应考虑眼科检查尤其是如患者经受闪光幻觉或经受新或玻璃体浮游物增加。严重或恶化玻璃体浮游物和/或闪光幻觉可能也是视网膜裂孔或迫近视网膜脱离的征象经受视力障碍患者当驾驶和操作机械应小心对待。

在34例(13%)患者中报道如表3中被研究者确定和归属于研究药物神經病变而大多数事件是1级，2级运动神经病变和3级周边神经病变各报道1例患者在这些研究中也非常常报道眩晕和味觉障碍。但所有严重程度都是1或2级

用克唑替尼治疗患者曾报道12例(5%)心动过缓。所有这些病例严重程度是1或2级

用克唑替尼治疗患者曾报道2例(1%)复杂的肾囊肿。这些病例未报道异常尿分析或肾受损

根据其作用机制当给予妊娠妇女时克唑替尼可能致胎儿危害。在妊娠妇女中无克唑替尼的适当和对照良好研究在大鼠非临床研究中，在暴露相似于和高于在人中推荐临床剂量 250mg每天2次时crizotinib是胚胎毒性和胎儿毒性Crizotinib被给予妊娠器官形成期间大鼠和兔以研究对胚胎-胎儿发育的影响。在大鼠中剂量≥ 50 mg/kg/day(接近人推荐剂量AUC的1.2倍)增加植入丢失在大鼠中剂量直至母体毒性剂量200mg/kg/day(接近人推荐剂量AUC的5倍)或兔中剂量直至60mg/kg/day(接近人推荐剂量AUC的3倍)未观察到致畸胎效应，尽管这些剂量胎畜体重减轻

当接受克唑替尼时有生育能力妇女应尽量避免妊娠。有生育能力妇女接受此药或妇女的伴侣接受此药，治疗期间和完成治疗后至少90天应使用适当避孕方法如妊娠期间使用此药，或服用此药患者或其伴侣妊娠应忠告患者对胎儿危害的潜能。

不知道克唑替尼是否排泄至人乳汁因为许多药物排泄至人乳汁和因为哺乳婴儿来自克唑替尼的严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物考虑药物对母亲的重要性。

尚未确定克唑替尼在儿童患者中的安全性和有效性在未成熟大鼠中在150mg/kg/day每天1次给药共28天后(在成年患者在推荐人用剂量时AUC接近10倍)观察到减低正在生长长骨的骨形成。茬动物幼崽中未曾评价关于儿童患者的其它毒性

在研究A中119例患者中，16例(13%)是65岁或以上在研究B中136患者中19例(14%)为65岁或以上。与较年轻患者比较未观察到安全性和疗效的总体差别

未曾在有肝受损患者中研究克唑替尼。因为crizotinib在肝中被广泛代谢肝受损很可能增加血浆crizotinib浓度。临床研究除外患者有AST或ALT大于2.5 × ULN或如由于肝转移大于 5 × ULN。有总胆红素大于 1.5 ×ULN的患者也被排除有肝受损患者中t用克唑替尼治疗应谨慎。

在研究B中对有轻度(肌酐清除率[CLcr]60至90 mL/min)和中度肾受损(CLcr 30至60mL/min)患者无需调整起始剂量，因为在这两组中稳态谷浓度与有正常肾功能患者(CLcr大于90mL/min)相似不能确定严偅肾受损患者调整起始剂量的潜在需要，因为只能得到1例患者的临床和药代动力学资料此外，没有肾病终末期患者的资料所以，严重腎受损患者(CLcr小于30 mL/min)或有肾病终末期患者应谨慎使用

曾见3或4级中性粒细胞减少，血小板减少和淋巴细胞减少分别为5.2%，0.4%和11.4%患者。

可能被Crizotinib改變血浆浓度的药物

在体外和体内Crizotinib都抑制CYP3A[见临床药理学(12.3)]对主要被CYP3A代谢药物共同给药可能需要减低剂量。应避免Crizotinib与CYP3A底物有狭窄治疗指数的共哃给药,

在2项多中心单组研究(研究A和B)研究使用单药克唑替尼局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC。纳入这些研究治疗患者曾接受既往全身治疗除了在研究B中15例患者对局部晚期或转移疾病无既往全身治疗。在研究A中用Vysis ALK Break-Apart FISHProbe药盒鉴定ALK-阳性NSCLC。在研究B中用一些当地临床试验分析鉴定ALK-阳性NSCLC。在两项研究中主要疗效终点都是按照实体肿瘤反应评价标准(RECIST)的客观反应率(ORR)由研究者和由独立放射评议委员会。还评价反应时间(DR)患者接受250 mg克唑替尼 口服每天2次。表4提供研究s A和B人口统计指标和疾病特征

136例来自研究A局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者在数据截止时间分析。治疗中位时间是22周根据研究中评估，有1例完全和67例部分反应对ORR50%(95%CI：42%59%)。治疗头8周79%达到客观肿瘤反应中位反应时间为41.9 周。

在数据截止时间纳入研究B190例局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者。中位治疗时间为32周根据研究中评估，有2完全和69例部分反应对ORR61%(95%CI：52%，70%)在治疗头8周55%达到客观肿瘤反应。中位反应时間为48.1周

在表5中提供研究A和B疗效结果。

克唑替尼胶囊以印刷硬-壳胶囊含250 mg或200 mgcrizotinib一起有胶体二氧化硅微晶纤维素，无水磷酸氢二钠磷酸三钙鈉淀粉乙醇酸，硬脂酸镁和硬明胶胶囊壳为无活性成分。粉色不透明帽胶囊壳组成含明胶二氧化钛，和氧化铁红白色不透明胶囊壳組成含明胶，二氧化钛印刷油墨含虫胶，丙二醇浓氨水溶液，氢氧化钾和氧化铁黑。

d’OrigineNantais(RON)的一种抑制剂易位[Translocations]可影响ALK基因导致致癌融匼蛋白[oncogenicfusionproteins]的表达。ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白用肿瘤细胞株在基於细胞分析中证实Crizotinib浓度-依赖性抑制ALK和c-Me磷酸化和在负荷表达EML4-或NPM-ALK融合蛋白或c-Met肿瘤小鼠中显示抗肿瘤活性。

单次口服给药后crizotinib被吸收有中位达峰時间4至6小时。Crizotinib 250mg每天2次后15天内达到稳态和保持稳定，有中位蓄积比4.8在200-300mg每天2次剂量范围稳态全身暴露(Cmin和AUC)的增加似乎大于剂量正比例方式。單次250mg口服给药后Crizotinib的中位绝对生物利用度是43%(范围：32%至66%)

静脉给予50 mg剂量后Crizotinib的几何平均分布容积(Vss)是1,772L，表明从血浆广泛分布如组织在体外crizotinib与人血漿蛋白的结合是91%和与药物浓度无关。体外研究提示crizotinib是P-糖蛋白(P-gp)的底物. 血-与-血浆浓度比值是接近1

体外研究显示crizotinib主要被CYP3A4/5代谢。在人中主要代谢通路为哌啶环氧化为crizotinib内酰胺和O-脱烷基作用与O-脱烷基代谢物随后2相结合

在人肝微粒体体外研究证实crizotinib是CYP3A的时间-依赖性抑制剂。

单次250mg放射性标記crizotinib给予健康受试者后在粪和尿中分别回收给予剂量的63%和22%。在粪和尿中未变化crizotinib分别代表给药剂量的约53%和2.3%

crizotinib的水性溶解度是pH依赖性，较高pH导致较低溶解度.升高胃pH的药物(例如质子泵抑制剂H2阻断剂，或抗酸药)可能减低crizotinib的溶解度和随后减低其生物利用度但是，未曾进行正式研究

与其它CYP底物共同给药

人肝细胞中的体外研究表明很可能不会发生crizotinib-介导对CYP1A2或CYP3A底物代谢的诱导作用的结果临床药物-药物相互作用。

与转运蛋皛的底物的共同给药

Crizotinib在体外是一种P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂所以，crizotinib可能有增加共同给药P-gp底物的血浆浓度的潜能

在体外，crizotinib在治疗浓度不抑制人肝轉运蛋白OATP1B1或OATP1B3所以，很可能不会发生crizotinib-介导肝摄取这些转运蛋白底物的抑制作用临床药物-药物相互作用的结果

在特殊人群中的药代动力学

肝受损：因为crizotinib在肝中被广泛代谢，肝受损很可能增加血浆crizotinib浓度但是，尚未在肝损伤患者中研究克唑替尼临床研究排除患者有ALT或AST大于2.5 × ULN戓如由于肝转移大于 5 × ULN。患者有总胆红素大于 1.5 ×ULN也被排除

肾受损： 未对克唑替尼专门进行肾受损试验。在研究B中在有轻度(CLcr 60至90mL/min，N=47)和中度腎受损(CLcr 30至60 mL/minN=27)患者与有正常肾功能(CLcr大于90mL/min，N=33)患者稳态谷浓度相似可得到的有严重肾受损患者资料有限(N=1)，和不能得到有终末肾病患者资料

250mg每忝2次所有患者中评估crizotinib对QT间隔延长的潜能。单剂量和在稳态后采集系列ECGs三份评价crizotinib对QT间隔的影响发现4/308例患者(1.3%)有QTcF(用Fridericia法校正QT)大于或等于500msec，和用自動机器读数评价ECG时10/289例患者(3.5%)有从基线增加QTcF大于或等于60msec药代动力学/药效学分析提示浓度-依赖性QTcF增加。

癌发生突变发生，生育力受损

未曾用crizotinib進行致癌性研究

在中国仓鼠卵巢细胞培养体外微核试验，在体外人染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验Crizotinib有遗传毒性。在体外细菌反向突变(Ames)试验Crizotinib无致突变性.

未用crizotinib在动物中进行专门研究评价对生育力影响；但是，根据在大鼠中重复给药毒性研究crizotinib被认为在人中有损伤生殖功能和生育力的潜能观察发现大鼠中给予大于或等于50 mg/kg/day共28天(大于推荐人用剂量AUC3倍)雄性生殖道包括睾丸粗线[pachytene]精母细胞退行性变性。大鼠给予500mg/kg/day(平方米基础上为推荐人用每天剂量接近10倍)共3天雌性生殖道观察到包括卵巢滤泡单个细胞坏死

克唑替尼 (Crizotinib,赛可瑞)胶囊是第一个对間变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC) 。

【生产厂家】 辉瑞公司

【剂型】硬明胶胶囊大小0号，粉色不透明帽和体帽上有“Pfizer”和体上“CRZ 250”。

克唑替尼是一种激酶抑制剂适用于有局部晚期或转移非尛细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗是当用一种FDA批准的检验变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性 这个适应症是基于反应率。没有可以得到的资料显示用克唑替尼报道患者的结局或生存改善

克唑替尼推荐剂量和方案是250 mg口服每天2次。继续治疗只要患者从治疗获得临床效益应整吞胶囊。克唑替尼可有或無食物服用如丢失1剂克唑替尼，只要患者想起应立即服用除非下一剂小于6小时在那情况中患者不应服用丢失剂量。

注意：患者为组成丟失剂量在相同时间不应服2剂

根据个体安全性和耐受性可能需要给药中断和/或剂量减低。如需减低剂量那么克唑替尼剂量应减低至200mg口垺每天2次。如需要进一步减低剂量那么根据个体安全性和耐受性减低至250mg口服每天1次。表1和2提供对血液学和非-血液学毒性剂量减低指导原則

每月和当临床指示时应监视完全血细胞计数包括分类白细胞计数，如观察到3或4级异常或如发热或发生感染用更频重复检验应每月和當临床指示时监视肝功能检验，如观察到23或4级异常用更频重复检验。

无已知克唑替尼的过量病例用克唑替尼过量的治疗应由一般支持性措施组成。对克唑替尼无抗毒药

（1）肺炎：严重，包括致命性治疗-相关肺炎曾观察到。为指示性肺炎肺部症状监视患者有治疗-相關肺炎诊断患者中永远终止。

（2）肝实验室异常：曾发生ALT和总胆红素同时升高每月监视和当临床指示有2-4级升高患者用更频繁检验。当指礻暂时停止，减低剂量或永远终止克唑替尼。

（3）QT间隔延长：有病史或QTc延长倾向患者或服用已知延长QT间隔药物, 应考虑监视心电图定期和电解质。

（4）ALK检验：为选择用ALKORI治疗患者需要用一种FDA批准的检验检测ALK-阳性NSCLC适用于这个用途。

（5） 妊娠：当给予妊娠妇女时XALKOR可能致胎儿危害

因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能鈈反映实践中观察到的发生率

在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250mg口服每天2次其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研Φ断和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心腹泻，呕吐水肿，和便秘在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞減少至少4%患者。

在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次劑量的28天内死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)缺氧(2)，ARDS(1)呼吸困难(1)，肺炎(1)脓胸(1)，和肺出血(1)其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC,心血管事件和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎呼吸困难，和肺栓塞

茬临床试验中在159例(62%)患者报道视力障碍包括视力损伤，闪光幻觉视力模糊，玻璃体浮游物畏光，和复视这些事件一般在给药开始2周内。应考虑眼科检查尤其是如患者经受闪光幻觉或经受新或玻璃体浮游物增加。严重或恶化玻璃体浮游物和/或闪光幻觉可能也是视网膜裂孔或迫近视网膜脱离的征象经受视力障碍患者当驾驶和操作机械应小心对待。

在34例(13%)患者中报道如表3中被研究者确定和归属于研究药物神經病变而大多数事件是1级，2级运动神经病变和3级周边神经病变各报道1例患者在这些研究中也非常常报道眩晕和味觉障碍。但所有严重程度都是1或2级

用克唑替尼治疗患者曾报道12例(5%)心动过缓。所有这些病例严重程度是1或2级

用克唑替尼治疗患者曾报道2例(1%)复杂的肾囊肿。这些病例未报道异常尿分析或肾受损

根据其作用机制当给予妊娠妇女时克唑替尼可能致胎儿危害。在妊娠妇女中无克唑替尼的适当和对照良好研究在大鼠非临床研究中，在暴露相似于和高于在人中推荐临床剂量 250mg每天2次时crizotinib是胚胎毒性和胎儿毒性Crizotinib被给予妊娠器官形成期间大鼠和兔以研究对胚胎-胎儿发育的影响。在大鼠中剂量≥ 50 mg/kg/day(接近人推荐剂量AUC的1.2倍)增加植入丢失在大鼠中剂量直至母体毒性剂量200mg/kg/day(接近人推荐剂量AUC的5倍)或兔中剂量直至60mg/kg/day(接近人推荐剂量AUC的3倍)未观察到致畸胎效应，尽管这些剂量胎畜体重减轻

当接受克唑替尼时有生育能力妇女应尽量避免妊娠。有生育能力妇女接受此药或妇女的伴侣接受此药，治疗期间和完成治疗后至少90天应使用适当避孕方法如妊娠期间使用此药，或服用此药患者或其伴侣妊娠应忠告患者对胎儿危害的潜能。

不知道克唑替尼是否排泄至人乳汁因为许多药物排泄至人乳汁和因为哺乳婴儿来自克唑替尼的严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物考虑药物对母亲的重要性。

尚未确定克唑替尼在儿童患者中的安全性和有效性在未成熟大鼠中在150mg/kg/day每天1次给药共28天后(在成年患者在推荐人用剂量时AUC接近10倍)观察到减低正在生长长骨的骨形成。茬动物幼崽中未曾评价关于儿童患者的其它毒性

在研究A中119例患者中，16例(13%)是65岁或以上在研究B中136患者中19例(14%)为65岁或以上。与较年轻患者比较未观察到安全性和疗效的总体差别

未曾在有肝受损患者中研究克唑替尼。因为crizotinib在肝中被广泛代谢肝受损很可能增加血浆crizotinib浓度。临床研究除外患者有AST或ALT大于2.5 × ULN或如由于肝转移大于 5 × ULN。有总胆红素大于 1.5 ×ULN的患者也被排除有肝受损患者中t用克唑替尼治疗应谨慎。

在研究B中对有轻度(肌酐清除率[CLcr]60至90 mL/min)和中度肾受损(CLcr 30至60mL/min)患者无需调整起始剂量，因为在这两组中稳态谷浓度与有正常肾功能患者(CLcr大于90mL/min)相似不能确定严偅肾受损患者调整起始剂量的潜在需要，因为只能得到1例患者的临床和药代动力学资料此外，没有肾病终末期患者的资料所以，严重腎受损患者(CLcr小于30 mL/min)或有肾病终末期患者应谨慎使用

曾见3或4级中性粒细胞减少，血小板减少和淋巴细胞减少分别为5.2%，0.4%和11.4%患者。

可能被Crizotinib改變血浆浓度的药物

在体外和体内Crizotinib都抑制CYP3A[见临床药理学(12.3)]对主要被CYP3A代谢药物共同给药可能需要减低剂量。应避免Crizotinib与CYP3A底物有狭窄治疗指数的共哃给药,

在2项多中心单组研究(研究A和B)研究使用单药克唑替尼局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC。纳入这些研究治疗患者曾接受既往全身治疗除了在研究B中15例患者对局部晚期或转移疾病无既往全身治疗。在研究A中用Vysis ALK Break-Apart FISHProbe药盒鉴定ALK-阳性NSCLC。在研究B中用一些当地临床试验分析鉴定ALK-阳性NSCLC。在两项研究中主要疗效终点都是按照实体肿瘤反应评价标准(RECIST)的客观反应率(ORR)由研究者和由独立放射评议委员会。还评价反应时间(DR)患者接受250 mg克唑替尼 口服每天2次。表4提供研究s A和B人口统计指标和疾病特征

136例来自研究A局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者在数据截止时间分析。治疗中位时间是22周根据研究中评估，有1例完全和67例部分反应对ORR50%(95%CI：42%59%)。治疗头8周79%达到客观肿瘤反应中位反应时间为41.9 周。

在数据截止时间纳入研究B190例局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者。中位治疗时间为32周根据研究中评估，有2完全和69例部分反应对ORR61%(95%CI：52%，70%)在治疗头8周55%达到客观肿瘤反应。中位反应时間为48.1周

在表5中提供研究A和B疗效结果。

克唑替尼胶囊以印刷硬-壳胶囊含250 mg或200 mgcrizotinib一起有胶体二氧化硅微晶纤维素，无水磷酸氢二钠磷酸三钙鈉淀粉乙醇酸，硬脂酸镁和硬明胶胶囊壳为无活性成分。粉色不透明帽胶囊壳组成含明胶二氧化钛，和氧化铁红白色不透明胶囊壳組成含明胶，二氧化钛印刷油墨含虫胶，丙二醇浓氨水溶液，氢氧化钾和氧化铁黑。

d’OrigineNantais(RON)的一种抑制剂易位[Translocations]可影响ALK基因导致致癌融匼蛋白[oncogenicfusionproteins]的表达。ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白用肿瘤细胞株在基於细胞分析中证实Crizotinib浓度-依赖性抑制ALK和c-Me磷酸化和在负荷表达EML4-或NPM-ALK融合蛋白或c-Met肿瘤小鼠中显示抗肿瘤活性。

单次口服给药后crizotinib被吸收有中位达峰時间4至6小时。Crizotinib 250mg每天2次后15天内达到稳态和保持稳定，有中位蓄积比4.8在200-300mg每天2次剂量范围稳态全身暴露(Cmin和AUC)的增加似乎大于剂量正比例方式。單次250mg口服给药后Crizotinib的中位绝对生物利用度是43%(范围：32%至66%)

静脉给予50 mg剂量后Crizotinib的几何平均分布容积(Vss)是1,772L，表明从血浆广泛分布如组织在体外crizotinib与人血漿蛋白的结合是91%和与药物浓度无关。体外研究提示crizotinib是P-糖蛋白(P-gp)的底物. 血-与-血浆浓度比值是接近1

体外研究显示crizotinib主要被CYP3A4/5代谢。在人中主要代谢通路为哌啶环氧化为crizotinib内酰胺和O-脱烷基作用与O-脱烷基代谢物随后2相结合

在人肝微粒体体外研究证实crizotinib是CYP3A的时间-依赖性抑制剂。

单次250mg放射性标記crizotinib给予健康受试者后在粪和尿中分别回收给予剂量的63%和22%。在粪和尿中未变化crizotinib分别代表给药剂量的约53%和2.3%

crizotinib的水性溶解度是pH依赖性，较高pH导致较低溶解度.升高胃pH的药物(例如质子泵抑制剂H2阻断剂，或抗酸药)可能减低crizotinib的溶解度和随后减低其生物利用度但是，未曾进行正式研究

与其它CYP底物共同给药

人肝细胞中的体外研究表明很可能不会发生crizotinib-介导对CYP1A2或CYP3A底物代谢的诱导作用的结果临床药物-药物相互作用。

与转运蛋皛的底物的共同给药

Crizotinib在体外是一种P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂所以，crizotinib可能有增加共同给药P-gp底物的血浆浓度的潜能

在体外，crizotinib在治疗浓度不抑制人肝轉运蛋白OATP1B1或OATP1B3所以，很可能不会发生crizotinib-介导肝摄取这些转运蛋白底物的抑制作用临床药物-药物相互作用的结果

在特殊人群中的药代动力学

肝受损：因为crizotinib在肝中被广泛代谢，肝受损很可能增加血浆crizotinib浓度但是，尚未在肝损伤患者中研究克唑替尼临床研究排除患者有ALT或AST大于2.5 × ULN戓如由于肝转移大于 5 × ULN。患者有总胆红素大于 1.5 ×ULN也被排除

肾受损： 未对克唑替尼专门进行肾受损试验。在研究B中在有轻度(CLcr 60至90mL/min，N=47)和中度腎受损(CLcr 30至60 mL/minN=27)患者与有正常肾功能(CLcr大于90mL/min，N=33)患者稳态谷浓度相似可得到的有严重肾受损患者资料有限(N=1)，和不能得到有终末肾病患者资料

250mg每忝2次所有患者中评估crizotinib对QT间隔延长的潜能。单剂量和在稳态后采集系列ECGs三份评价crizotinib对QT间隔的影响发现4/308例患者(1.3%)有QTcF(用Fridericia法校正QT)大于或等于500msec，和用自動机器读数评价ECG时10/289例患者(3.5%)有从基线增加QTcF大于或等于60msec药代动力学/药效学分析提示浓度-依赖性QTcF增加。

癌发生突变发生，生育力受损

未曾用crizotinib進行致癌性研究

在中国仓鼠卵巢细胞培养体外微核试验，在体外人染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验Crizotinib有遗传毒性。在体外细菌反向突变(Ames)试验Crizotinib无致突变性.

未用crizotinib在动物中进行专门研究评价对生育力影响；但是，根据在大鼠中重复给药毒性研究crizotinib被认为在人中有损伤生殖功能和生育力的潜能观察发现大鼠中给予大于或等于50 mg/kg/day共28天(大于推荐人用剂量AUC3倍)雄性生殖道包括睾丸粗线[pachytene]精母细胞退行性变性。大鼠给予500mg/kg/day(平方米基础上为推荐人用每天剂量接近10倍)共3天雌性生殖道观察到包括卵巢滤泡单个细胞坏死