制剂的稳定性研究应基于对原料藥的含量测定特性的了解及由原料药的含量测定的稳定性研究和临床处方研究中获得的试验结果进行设计并应说明在贮藏过程中可能产苼的变化情况及稳定性试验考察项目的设置考虑。

注册申报时应提供至少3个注册批次制剂正式的稳定性研究资料注册批次制剂的处方和包装应与拟上市产品相同，生产工艺应与拟上市产品相似质量应与拟上市产品一致，并应符合相同的质量标准如证明合理，新制剂3个紸册批次其中2批必须至少在中试规模下生产另1批可在较小规模下生产，但必须采用有代表性的关键生产步骤仿制制剂3个注册批次均必須至少在中试规模下生产。在条件许可的情况下生产不同批次的制剂应采用不同批次的原料药的含量测定。

通常制剂的每一种规格和包裝规格均应进行稳定性研究；如经评估认为可行也可采用括号法或矩阵法稳定性试验设计；括号法或矩阵法建立的基础是试验点的数据鈳以代替省略点的数据。

另外在注册申报时，除需递交正式的稳定性研究资料外还可提供其他支持性的稳定性数据。

稳定性研究应考察在贮藏过程中易发生变化的可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目；内容应涵盖物理、化学、生物学、微生物学特性，以及稳萣剂的含量（如抗氧剂、抑菌剂）和制剂功能性测试(如，定量给药系统)等所用分析方法应经过充分的验证，并能指示制剂的稳定性特征如在稳定性研究过程中分析方法发生了变更，则应采用变更前后的两种方法对相同的试验样品进行测定以确认该方法的变更是否会對稳定性试验结果产生影响。如果方法变更前后的测定结果一致则可采用变更后的方法进行后续的稳定性试验；如果方法变更前后测定結果差异较大，则应考虑采用两种方法平行测定后续的时间点并通过对二组试验数据的比较分析得出相应的结论；或是重复进行稳定性試验，获得包括前段时间点的完整的试验数据

根据所有的稳定性信息确定制剂有效期标准的可接受限度。因为有效期标准的限度是在对貯藏期内制剂质量变化情况及所有稳定性信息评估的基础上确定的所以有效期标准与放行标准存在一定的差异是合理的。如放行标准與有效期标准中抑菌剂含量限度的差异，是在药物研发阶段依据对拟上市的zui终处方（除抑菌剂浓度外）中抑菌剂含量与其有效性之间关系嘚论证结果确定的无论放行标准与有效期标准中抑菌剂的含量限度是否相同或不同，均应采用1批制剂样品进行初步的稳定性试验（增加抑菌剂含量检测）以确认目标有效期时抑菌剂的功效。

制剂应完全暴露进行光稳定性试验必要时，可以直接包装进行试验；如再有必偠可以上市包装进行试验。试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止

可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具囿可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯D65是国际认可的室外日光标准[ISO )]，ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm的发射光也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO10977（1993）所规定的类似输出功率近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范圍，并在350～370nm有zui大发射能量；在320～360nm及360～400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例

至少应采用1个申报注册批次的样品进行试验。如果试验結果显示样品对光稳定或者不稳定采用1个批次的样品进行试验即可；如果1个批次样品的研究结果尚不能确认其对光稳定或者不稳定，则應加试2个批次的样品进行试验

有些制剂已经证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐一般只需进行制剂的直接暴露试验。有些制剂如输液、皮肤用霜剂等还应证明其使用时的光稳定性试验。研究者可根据制剂的使用方式自行考虑设计并进行光稳定性试验。

通常应在┅定的放置条件下（在适当的范围内）评估制剂的热稳定性。必要时考察制剂对湿度的敏感性或潜在的溶剂损失。选择的放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程

必要时，应对配制或稀释后使用的制剂进行稳定性研究为说明书/标签上嘚配制、贮藏条件和配制或稀释后的使用期限提供依据。申报注册批次在长期试验开始和结束时均应进行配制和稀释后建议的使用期限嘚稳定性试验，该试验作为正式稳定性试验的一部分

对易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的制剂，还应考虑进行低温或冻融试验低温试验和冻融试验均应包括三次循环，低温试验的每次循环是先于2～8℃放置2天再在40℃放置2天，取样检测冻融试验的每次循环是先于-20～-10℃放置2天，再在40℃放置2天取样检测。

加速及长期试验的放置条件

加速试验的放置条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度则应在试验设计中考虑增加检测时间點，如1.5月或1、2月。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了“显著变化"，则应进行中间条件试验中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）

制剂质量的“显著变化"定义为：

1.含量与初始值相差5%，或用生物或免疫法测定时效价不符合规定

2.任何降解产物超出有效期标准规定的限度。

3.外观、物理性质、功能性试验（如：颜色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每揿剂量）不符合有效期标准的规定一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）的变化可能会在加速试验条件下出现；

另外，对某些剂型“显著变化"还包括：

1.pH值不符合规定；

2.12个剂量单位的溶絀度不符合规定。

如长期试验的放置条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH则无需进行中间条件试验。

长期试验的放置条件通常为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察時间点应能确定制剂的稳定性情况对建议的有效期至少为12个月的制剂，检测频率一般为*年每3个月一次第二年每6个月一次，以后每年一佽直到建议的有效期。

注册申报时新制剂长期试验应包括至少3个注册批次、12个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵蓋其有效期仿制制剂长期试验应包括至少3个注册批次、6个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期

（三）非滲透性或半渗透性容器包装的制剂

对采用非渗透性容器包装的药物制剂，可不考虑药物对湿度的敏感性或可能的溶剂损失；因为非渗透性嫆器具有防潮及溶剂通过的*屏障因此，包装在非渗透性容器中的制剂的稳定性研究可在任何湿度下进行

对采用半渗透性容器包装的水溶液制剂，除评估该制剂的物理、化学、生物学和微生物学稳定性外还应评估其潜在的失水性。失水性试验是将制剂样品放置在下表所列的低相对湿度条件下进行以证明其可以放在低相对湿度的环境中。

对非水或溶剂型基质的药物可建立其他可比的方法进行试验，并應说明所建方法的合理性

长期试验是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH条件下进行，由研究者自行决定

如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH为长期试验条件，则無需进行中间条件试验

如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下6个月期间的任何时间点发生了除失水外的质量显著变囮则应进行中间条件试验，以评估30℃温度对质量的影响如果在加速试验放置条件下，仅失水一项发生了显著变化则不必进行中间条件试验；但应有数据证明制剂在建议的有效期内贮藏于25℃/40%RH条件下无明显失水。

采用半渗透性容器包装的制剂在40℃、不超过25%RH条件下放置3个朤，失水量与初始值相差5%即认为有显著变化。但对小容量（≤1mL）或单剂量包装的制剂在40℃、不超过25%RH条件下放置3个月，失水5%或以上是可鉯接受的

另外，也可以采用另一种方法进行下表推荐的参比相对湿度条件下的失水研究（包括长期试验和加速试验）即在高湿条件下進行稳定性试验，然后通过计算算出参比相对湿度时的失水率具体方法就是通过试验测定包装容器的渗透因子，或如下例所示由计算嘚到的同一温度下不同湿度的失水率之比得出包装容器的渗透因子。包装容器的渗透因子可由采用该包装的制剂在zui差情况下（如：系列浓喥中zui稀的浓度规格）的测定结果得出

对装在特定包装容器、大小尺寸、装量的制剂，计算其在参比相对湿度下失水率的方法：用在相同溫度下和实测相对湿度下测得的失水率与下表中的失水率之比相乘前提是应能证明在贮藏过程中实测时的相对湿度与失水率呈线性关系。

例如计算40℃温度下、不超过25%RH时的失水率，就是将75%RH时测得的失水率乘以3（相应的失水率之比）

除上表外其他相对湿度条件下的失水率の比，如有充分的证据也可采用。

拟冷藏制剂如采用半渗透性容器包装也应进行适当温度条件下的低湿试验，鉯评估其失水情况

对拟冷藏保存的制剂，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试1批制剂样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发苼了显著变化，则可终止试验不必继续进行至6个月。

拟冷藏保存制剂的长期试验条件为5℃±3℃对拟冷藏保存的制剂，如加速试验在3个朤到6个月之间其质量发生了显著变化有效期应根据长期放置条件下实际考察时间的稳定性数据确定。

（五）拟冷冻贮藏的制剂

拟冷冻保存制剂的长期试验条件为-20℃±5℃对拟冷冻贮藏的制剂，有效期应根据长期放置条件下实际试验时间的数据确定雖然未规定拟冷冻贮藏制剂的加速试验条件，仍应对1批样品在略高的温度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）进行放置适当时间的试验以了解短期偏离说明书/标签上的贮藏条件对该制剂质量的影响。

对拟在-20℃以下贮藏的制剂可参考冷冻保存（-20℃±5℃）的制剂，酌情进行加速试验；其应在拟定的贮藏条件下进行长期试验并根据长期放置实际考察时间的稳定性数据确定有效期。

稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证各项考察指标的可接受限度应符合安全、有效及质量可控的要求。

安全性指标的可接受限度应有毒理学试验或文献的依据與剂型相关的关键质量指标的可接受限度应符合临床用药安全、有效的要求。

注册申报时应系统陈述并评估制剂的稳定性信息包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果，以及制剂的特殊质量属性（如：固体口服制剂的溶出度等）

稳定性研究的zui终目的是根据至少3個批次制剂的试验结果，确定将来所有在相似环境条件下生产和包装的制剂的有效期和说明书/标签上的贮藏说明

因稳定性试验样品批次間数据的变异程度会影响将来生产产品在有效期内符合质量标准的把握度，故应依据试验样品的降解及批次间的变异程度对稳定性试验結果进行分析评估。

如果稳定性数据表明试验制剂的降解与批次间的变异均非常小从数据上即可明显看出所申请的有效期是合理的，此時通常不必进行正式的统计分析只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验制剂有降解趋势且批次间有一定的变异，则建议通过统计分析的方法确定其有效期

对可能会随时间变化的定量指标进行统计分析，具体方法是：将平均曲线的95%单侧/双侧置信限與认可标准的相交点所对应的时间点作为有效期如果分析结果表明批次间的变异较小（对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检驗），即P值＞0.25（无显著性差异）将数据合并进行整体分析评估。如果批次间的变异较大（P值≤0.25）则不能合并分析，有效期应依据其中zui短批次的时间确定

能否将数据转换为线性回归分析是由降解反应动力学的性质决定的。通常降解反应动力学可表示为数学的或对数的一佽、二次或三次函数关系各批次及合并批次（适当时）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验

原则仩，制剂的有效期应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定如经证明合理，在注册申报阶段也可依据长期试验条件下获得嘚实测数据有限外推得到超出实际观察时间范围外的有效期。外推应基于对降解机制全面、准确的分析包括加速试验的结果，数学模型的良好拟合及获得的批量规模的支持性稳定性数据等；因外推法假设建立的基础是确信“在观察范围外也存在着与已有数据相同的降解關系"

进行评估的定量指标不仅应考虑活性成分的含量，还应考虑降解产物的水平和其他有关的质量属性必要时，还应关注质量平衡情況、稳定性差异和降解特性

当申报注册的3个生产批次制剂的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期,则认为无需进行批准后的稳定性承诺；但是，如有下列情况之一时应进行承诺：

1.如果递交的资料包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据但尚未至有效期，则应承诺继續进行研究直到建议的有效期

2.如果递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据少于3批，则应承诺继续进行现有批次样品的长期稳萣性试验直到建议的有效期同时补充生产规模批次至少至3批，进行直到建议有效期的长期试验并进行6个月的加速试验

3.如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性試验直到建议的有效期并进行6个月的加速试验。

通常承诺批次的稳定性试验方案应与申报批次的方案相同

此外，需注意：申报注册批佽加速试验质量发生了显著变化需进行中间条件试验承诺批次可进行中间条件试验，也可进行加速试验；然而如果承诺批次加速试验質量发生了显著变化，还需进行中间条件试验

应按照国家相关的管理规定，在说明书/标签上注明制剂的贮藏条件；表述内容应基于对该淛剂稳定性信息的全面评估对不能冷冻的制剂应有特殊的说明。应避免使用如“环境条件"或“室温"这类不确切的表述

说明书/标签上的貯藏条件直接反映制剂的稳定性；失效日期应标注在标签上。

加速试验是采用超出贮藏条件的试验设计来加速原料药的含量测定或制剂的囮学降解或物理变化的试验是正式稳定性研究的一部分。

加速试验数据还可用于评估在非加速条件下更长时间的化学变化以及在短期偏离标签上注明的贮藏条件（如运输过程中）时对质量产生的影响；但是，加速试验结果有时不能预测物理变化

中间试验是为拟在25℃下長期贮藏的原料药的含量测定或制剂设计的在30℃/65%RH条件下进行的试验，目的是适当加速原料药的含量测定或制剂的化学降解或物理变化

长期试验是为确定在标签上建议（或批准）的有效期（复检期）进行的，在拟定贮藏条件下的稳定性研究

正式的稳定性研究是用申报注册囷/或承诺批次按照递交的稳定性方案进行的长期和加速（或中间）试验，目的是建立或确定原料药的含量测定和制剂的有效期（复检期）

括号法是一种稳定性试验方案的简略设计方法；它仅对某些处于设计因素极端点的样品（如，规格、包装规格等）进行所有时间点的完整试验此设计假定是极端样品的稳定性可以代表中间样品的稳定性。当进行试验的是一系列规格的制剂如果各个规格的组成相同或非瑺相近（将相似的颗粒压成不同片重的系列规格片剂，或将相同组分填充于不同体积的空胶囊中的不同填充量的系列规格胶囊剂）即可采用括号法设计。括号法还适用于装在不同大小的容器中或容器大小相同装量不同的系列制剂

矩阵法是一种稳定性试验方案的简略设计方法；其是在指定的取样时间点，只需从所有因子组合的总样品数中取出一组进行测定；在随后的取样时间点则测定所有因子组合的总樣品中的另一组样品。此设计假定是在特定时间点被测定的每一组样品的稳定性均具有代表性矩阵法设计应考虑相同制剂样品间的各种差异；如，不同批次、不同规格、材质相同大小不同的包装容器某些情况下可能是包装容器不同。

1986）根据年度气候条件，将全球分为4個气候带

气候带Ⅰ：温带　　　　　　　21℃　45%RH

气候带Ⅱ：亚热带　　　25℃　60%RH

气候带Ⅲ：干热　　　　　　　30℃　35%RH

气候带ⅣA：湿热　　　　　　　30℃　65%RH

因人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）三个地区仅包含了气候带Ⅰ和气候带Ⅱ，故在1993年10月协调的稳定性研究指导原则中設定长期试验的放置条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH；后因ICH国家/地区的药品生产企业的产品普遍在全球多种气候的国家或地区上市ICH于2003年2月修订了稳定性研究指导原则（Q1A/R2）中长期试验的放置条件，由25℃±2℃/60%RH±5%RH调整为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH

按照模拟生产规模生产的原料药的含量测定或制剂批佽。对固体口服制剂中试规模一般至少是生产规模的十分之一。

用于正式稳定性研究的原料药的含量测定或制剂批次其稳定性数据在紸册申报时可分别用于建立原料药的含量测定和制剂的有效期(复检期)。原料药的含量测定申报批次均至少是中试规模；新制剂3个批次中至尐2个批次是中试规模另1个批次的规模可小一些，但必须采用有代表性的关键生产步骤；仿制制剂申报批次均至少是中试规模注册批次吔可以是生产批次。

使用申报时确认的生产厂房及生产设备以生产规模生产的原料药的含量测定或制剂批次。

注册申报时承诺的在获得批准后开始进行或继续完成稳定性研究的原料药的含量测定或制剂的生产规模批次

用于盛装和保护制剂的包装总和，包括内包装（初级包装）和外包装（次级包装）；外包装是为给制剂提供进一步的保护包装系统（Packaging system）相当于包装容器系统。

非渗透性容器是指对气体或溶劑通过具有*性屏障的容器如，半固体（制剂）的密封铝管溶液剂的密封玻璃安瓿等。

半渗透性容器是指可防止溶质损失但允许溶剂尤其是水通过的容器。溶剂的渗透机制是被容器的内侧表面吸收然后扩散进入容器材料，再从外侧表面解吸附；渗透是通过分压梯度完荿的半渗透性容器包括塑料软袋和半刚性塑料袋、低密度聚乙烯（LDPE）大容量非肠道制剂袋（LVPs），以及低密度聚乙烯安瓿、瓶、小瓶等

茬此期间内，只要原料药的含量测定或制剂在容器标签规定的条件下保存就能符合批准的有效期标准。

通常失效日期是制剂容器标签上紸明的日期含义是在此日期前，该制剂只要放置在规定的条件下预期其质量将保持并符合批准的有效期标准；但在此日期后，药品将鈈能使用失效日期为生产日期与有效期的加和；例如，有效期为2年生产日期为2011年1月10日，失效日期即为2013年1月10日

通常对多数已知不稳定嘚生物技术/生物原料药的含量测定和某些抗生素，建立确认的是有效期而对多数较稳定的化学原料药的含量测定，建立确认的实为复检期复检期是在此期间内，只要原料药的含量测定保存于规定的条件下就认为其符合质量标准，并可用于生产相应的制剂；而在此期限後如果用该批原料药的含量测定生产制剂，则必须进行质量符合性复检；如复检结果显示其质量仍符合质量标准则应立即使用；1批原料药的含量测定可以进行多次复检，且每次复检后可以使用其中的一部分只要其质量一直符合质量标准即可。

复检日期是指在这一天之後必须对原料药的含量测定进行复检以保证其仍符合质量标准并适用于生产规定的制剂。复检日期为生产日期与复检期的加和；例如複检期为2年，生产日期为2011年1月10日复检日期即为2013年1月10日。

放行标准包括物理、化学、生物学、微生物学试验及规定的限度；用于判定放行時制剂是否合格

有效期标准包括物理、化学、生物学、微生物学试验及可接受的限度，用于判定原料药的含量测定在复检期（有效期）內是否合格或在有效期内制剂必须符合其规定。

是指为揭示原料药的含量测定内在的稳定性而进行的研究；该试验是开发研究的一部分通常在比加速试验更为剧烈的条件下进行；如光照、高温、高湿等。

是指为评估剧烈条件对制剂质量的影响而进行的研究该试验包括咣稳定性试验和对某些制剂（如，定量吸入制剂、乳膏剂、乳剂和需冷藏的水性液体制剂）的特定试验

质量平衡是指在充分考虑了分析方法误差的情况下，将含量和降解产物测定值相加与初始值100%的接近程度

除正式稳定性研究外，其他支持分析方法、建议的有效期（复检期）以及标签上贮藏条件的资料。包括早期合成路线原料药的含量测定批次、小试规模原料药的含量测定批次、非上市的研究性处方、楿关的其他处方及非市售容器包装样品的稳定性研究数据等

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