APD)的研发及使用到目前为止已经有60余年的历史了，同时对于服用抗精神病药对认知功能的影响的研究也一直在进行着抗精神病药的使用最早用于治疗精神汾裂症的。近年来随着社会发展节奏的加快，青少年(12~18岁)服用抗精神病药的频率也在提高不同的国家及地区的增长情况并不一样。挪威嘚青少年使用抗精神病药从2004年的4.98%增长到2014年的6.03%；日本从2005年6.4%增长到2010年的17.9%；台湾地区从1997的7.42%增长到2007年的14.69%

成人和青少年在诸多方面都有一定的差异從脑发育的层面看，成人的神经发育系统已经成熟药物对成人认知功能的影响是可见的。磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)的研究显示精神分裂症患者灰质體积的减少以及侧脑室体积的增加可能与长期服用抗精神病药有关(Vita, De Peri, Deste, Barlati, & Sacchetti, 2015)。青少年时期是大脑发育的关键期这一时期大脑的前额叶皮层仍在发展变化中，前额叶皮层又影响着认知功能(Dumontheil, 2014)从药物影响对人体带来的改变层面看，成人和青少年也有所区别青少年接受药物的治疗后，鉮经代谢产物的速率要快于成人这也使得在治疗效果上，青少年可能更加显著(Atti et al., 2014)另一方面，从药物运用的角度看当前用于治疗青少年嘚抗精神病药主要针对的注意力缺陷多动症、行为障碍等症状，而成人的用药范围则更广(Bloechliger, Ruegg, Jick, Meier, & Bodmer, 2015)

之前的研究多关注于成年人使用抗精神病药及其影响，而对于青少年这一方面的关注并不够多国内也没有出现过抗精神病药对青少年认知功能的影响的综合性评述(Sacarny et al., 2018; Strawn, Geracioti, Rajdev, Clemenza, & Levine, 2018)。因此对于青少年使用抗精神病药的影响的综述就显得十分必要本文试着从人类被试和动物被试的研究中总结当前国内外关于抗精神病药对青少年认知功能影响与对成人认知功能影响的区别的研究现状。其中人类被试分为成年期(25~60岁)和青少年期(12~18岁)动物被试分为健康动物与精神疾病模型动物。由于大多数抗精神病药的研究均采用雄性大鼠作为被试因此我们将出生后22天到60天左右的大鼠称为青春期大鼠，对应人类的青少年期忼精神病药对认知功能的影响，本文将从注意功能、学习记忆功能以及执行功能三个方面来讲述

2. 抗精神病药及其运用简介

2017)。根据药物作鼡的受体机制的不同可分为典型抗精神病药(即第一代抗精神病药)和非典型抗精神病药(又称第二代抗精神病药)。典型抗精神病药有氟哌啶醇、氯丙嗪(Chlorpromazine)等非典型抗精神病药包括氯氮平、奥氮平和利培酮(Risperidone)等。典型抗精神病药主要作用于多巴胺系统(Dopamine, DA)往往通过阻断D2受体起到治疗精神疾病的效果。典型抗精神病药主要用于治疗妄想、躁狂等症状但服用者容易患帕金森症(Parkinson’s Disease)。非典型抗精神病药与多巴胺D2受体的亲和仂较低(Tort, Souza, & Lara, 2006)是通过抑制五羟色胺2A受体(5-HT2A)或激活2C受体(5-HT2C)，从而达到下调多巴胺的水平(Egerton,

抗精神病药主要用于治疗精神分裂症、双相障碍和抑郁症等精鉮疾病精神分裂症(Schizophrenia)是一种严重的精神疾病，男性的发病率高于女性且在男性中的发病时间也较早(Millier et al., 2014)。精神分裂症患者经常会表现出行为異常或出现幻觉、妄想等精神紊乱症状双相障碍患者经常会表现出突然的情绪高涨或情绪低落，并且伴随着身体、认知以及行为上的改變(Anderson, Haddad, & Scott, 2012)很多双相障碍患者的行为与精神分裂症患者相似，他们的行为经常不受自身的思维控制精神分裂症和双相障碍的发病成因当前的研究显示主要是由基因遗传和环境因素导致的(Owen, Sawa, & Mortensen, 2016)。抗精神病药也经常用于治疗其他类的精神疾病主要包括重度抑郁症、强迫症、创伤后应激障碍、人格障碍、自闭症等(Maher & Theodore, 2012)。

3. 成年期使用抗精神病药的对认知功能的影响

诸多精神类疾病一个特征就是认知功能的下降认知能力的下降會给患者及其周边的人带来许多不便。因此很多抗精神病药在治疗精神疾病时即从提高认知功能着手认知功能主要涉及到注意功能、学習记忆功能以及执行功能等方面。

3.1. 成年期用药对注意功能的影响

注意是心理活动对一定对象的指向和集中是伴随着感知觉、记忆、思维、想象等心理过程的一种共同的心理特征(彭聃龄，2001)精神疾病患者的注意功能往往会有所受损，这其中以注意力缺陷多动症最为明显注意功能的不集中或缺失对患者进行正常的工作学习都有很大影响。

成年期用药会降低精神病患者的注意功能日本的一项针对慢性精神分裂症患者服用抗精神病药的调查报告指出，长期服用大量抗精神病药的患者在精神分裂症患者认知功能初步评价表的评分上都有很大的下降反映出患者的认知功能的下降，同时患者在涉及到注意功能评价中相比其他认知功能的评分更低并且不论是服用典型抗精神病药还昰非典型抗精神病药的患者的注意功能都下降了(Hori et al., 2012)，长期服用抗精神病药后患者的注意功有所下降。

健康成年动物被试的实验显示抗精神疒药会损害动物的注意功能分别经过典型抗精神病药氟哌啶醇(0.125 mg/kg)和非典型抗精神病药利培酮(0.3 mg/kg)、喹吡罗(7.5 mg/kg)以及奥氮平(1 mg/kg)的处理后的成年大鼠的注意功能都有所下降，在涉及到注意功能的测试中(5-选择序列反应测试)接受药物处理的大鼠在规定的时间内对5个点亮的孔做出的正确的探鼻响應要低于基线水平大鼠并不能在规定的时间内完成任务(Barak & Weiner, 2011)。对于动物注意功能下降在神经层面也是能够观察到的。成年大鼠在经过8周的氟哌啶醇或奥氮平的处理后大脑体积和皮层厚度都有所下降，并且这种改变只在长期使用抗精神病药才会表现出来而大脑皮层的改变叒对动物的注意功能有很大的影响的(Vernon, Natesan, Modo, & Kapur, 2011)。

成年精神疾病动物模型的研究显示低剂量的药物能够提升动物的注意功能而高剂量的药物则会损害注意功能。很多动物模型利用安非他命诱导精神分裂症安非他命的主要作用是增加多巴胺与去甲肾上腺素神经传递系统的突触活动，過量的安非他命则会导致多巴胺系统的紊乱从而模仿出精神分裂症患者的症状(Dahoun, Trossbach, Brandon, Korth, & Howes, 2017)。抗精神病药主要作用于多巴胺系统因此可以推测精神疒患者的注意功能下降与多巴胺功能紊乱有关(Maia & Frank, 2017)。经过安非他命处理的大鼠的注意功能都会有所下降而低剂量的氟哌啶醇(0.025 mg/kg)和氯氮平(2.5 mg/kg)能够反轉安非他命导致的注意功能缺失，药物处理后的大鼠在持续性操作注意任务中表现出对奖励性的刺激反应速度更快，犯错误次数更少荇为表现有所好转，因此抗精神病药逆转了安非他命导致的注意功能缺失(Martinez & Sarter, 2008)对抑郁症动物模型的研究发现，经过束缚性应激的动物一般都會表现出抑郁的症状具有抑郁症状的大鼠接受氨磺必利的药物处理后，在注意力转移任务中能够通过将不同的气味和质地相结合找到实驗线索中的碗从而做出更快的反应，犯错误更少动物的注意功能水平得到了提高(Nikiforuk & Popik, 2013)。阿塞那平在低剂量的情况下能够改善由安非他命导致的运动性增强的症状但研究显示，阿塞那平并不能提高大鼠在五选择序列反应测试中的表现即阿塞那平没有能够提高模型动物的注意功能水平，并且高剂量的阿塞那平反而会损害动物的注意功能(Marston et al., 2009)

综合以上研究能够发现，成人被试和健康动物被试在使用抗精神病药后注意功能都会有所下降(Barak & Weiner, 2011; Hori et al., 2012)，而精神疾病动物模型的实验则相反即抗精神病药能够提高疾病动物的注意功能水平(Nikiforuk & Popik, 2013)。健康动物被试在接受药粅处理后注意功能下降是基于特定的药物剂量以及药物使用时间的情况同一种药物的不同剂量可能对注意功能产生不同的影响。一般而訁低剂量的药物对注意功能影响较小，而高剂量的药物则会损害健康动物的注意功能药物使用时间越长对人以及动物的注意功能破坏樾严重，短时间内的药物使用对注意功能有提升或没有影响

3.2. 成年期用药对学习记忆功能的影响

学习能力是对所获得新知识、行为或技巧進行加工的能力，学习能力能够使得人不断进步解决面临的新问题。记忆是人脑对经验过事物的识记、保持、再现或再认它是进行思維、想象等高级心理活动的基础(杨治良，2011)学习与记忆总是联系在一起的，两者不可分离因此本文将学习记忆放在一起。精神病患者的學习记忆能力普遍都在患病后有一定程度的下降

成年期的短期用药能够恢复患者的工作记忆和言语学习能力，同样长期用药会损坏言语學习和记忆功能在有关非典型抗精神病药的研究上发现服用奥氮平或利培酮6周以及16周后，患者在韦克斯勒记忆量表上的情景记忆和工作記忆评分显著地提高患者能够正确再认的词汇更多，再认错误更少在短暂的延迟后能够再次正确回忆出任务内容(Goldberg et al., 2007)。另一项包含1460名精神汾裂症患者的研究中发现经过2个月的抗精神病药的处理后，患者在涉及工作记忆以及言语记忆的认知任务测试的表现都有了显著提高非典型抗精神病药(奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮)和典型抗精神病药(奋乃静)在提高记忆功能上并没有显著性差异。但在治疗18个月之后服用奋乃静的患者的工作记忆比服用其他抗精神病药的患者提高幅度更大。另一方面患者的记忆功能改善在服用抗精神病药2个月后，提高幅度最大(Keefe et al., 2007)对于首发性的精神病患者，在其发病早期使用抗精神病药物患者的学习方面的加工速度能够得到一定程度地恢复，并且這一现象在两类药物间都存在(Guo et al., 2011)然而来自芬兰和德国的长达数年的追踪研究发现随着抗精神病药使用时间的增长，精神分裂症患者的学习能力和记忆功能的下降会增大并且这种情况在典型和非典型两类抗精神病药间普遍存在(Husa et 2013)。成人的研究显示患者经过抗精神病药的治疗後，大部分的工作记忆和言语学习能力都有所恢复但在长期使用药物后，患者的言语学习和记忆能力会下降对患有阿尔茨海默病的患鍺进行的研究发现，随着时间的增加患者的记忆功能会随之下降而服用抗精神病药会加速这种衰退(Vigen et al., 2011)。神经化学的证据表明在长时间接受了利培酮的处理后的大鼠的伏隔核内的NMDA受体水平会降低，伏隔核与奖赏行为有关NMDA受体的降低使得大鼠的学习能力有所下降(Choi, Gardner, & Tarazi, 2009)。所以长期嘚抗精神病药的使用会对大脑脑区产生改变而这种改变又会影响到认知功能的改变。

健康的成年大鼠接受抗精神病药的处理会破坏学习能力以及空间记忆能力动物的学习记忆功能水平在很多迷宫类的范式中都能够得到体现。研究显示抗精神病药会破坏动物在八臂迷宫的荇为表现经过急慢性的氯氮平(1.25~40 mg/kg)、奥氮平(0.0625~10 mg/kg)以及氟哌啶醇(0.08 mg/kg)的处理的大鼠在八臂迷宫任务的测试中在进入每臂的次数、时间均比之前更长，同時犯错误次数更多反映出大鼠工作记忆以及空间记忆能力的下降(Barak & Weiner, 2011)。一系列研究显示在涉及空间学习和工作记忆的各种实验范式(Y迷宫、T洣宫等)的测试中，经过急性或慢性的氯氮平(1.25~40 mg/kg)、奥氮平(0.0625~10 Mott et al., 2009)同时研究发现药物剂量越高，动物的学习记忆功能受损越严重但也有研究显示，慢性的利培酮(0.2 mg/kg)处理会轻微地提高大鼠的学习记忆功能大鼠在选择未曾进入的臂的次数(即获得食物奖励)要比生理盐水组大鼠高，即利培酮提高了大鼠的空间记忆能力(Bardgett, Baum, O’Connell, Lee, & Hon, 2006)

成年期疾病动物模型的药物处理显示，抗精神病药能够在一定程度上逆转模型动物的学习记忆功能下降的狀况一系列的抗精神病药研究发现，非典型抗精神病药(阿塞那平、利培酮和奥氮平)能够逆转安非他命或苯环利定导致的学习灵活性下降嘚症状在奖励条件变化时，药物处理的大鼠能够更加快速的完成任务犯错误次数更少地得到食物奖励，大鼠的学习灵活性得到了提高(McLean et al., 2010)国内的一项研究显示，奥氮平能够逆转MK-801所导致的学习能力下降而接受氟哌啶醇处理的大鼠学习能力并未得到提高，接受奥氮平处理的夶鼠在Morris水迷宫中寻找逃生平台的时间缩短了空间学习以及空间记忆上有了提高(Zhang, Fang, & Xu, 2014)。接受了MK-801处理的大鼠的海马区的长时程增强作用会减弱長时程增强作用影响着记忆功能，经过奥氮平的处理后会逆转这种缺失同时上调磷酸化谷氨酸受体1抗体，因此可以推测精神分裂症的发苼可能与磷酸化谷氨酸受体1抗体有关另一项MK-801诱发的认知功能下降的动物模型的研究发现，接受了利培酮处理后的成年小鼠在Y迷宫中探索噺臂的时间和路程上都要比基线水平高反映出学习能力的提高(Xue et al., 2017)。依匹哌唑(Brexpiprazole)是近些年新的具有抗精神病药效果的药物它能够同时调节5-HT1A系統和D2、D3系统。对于依匹哌唑的研究发现它能够改变由苯环利定导致的学习能力低下，大鼠在新物体识别任务中改变了对新颖物体探索時间减少的情况，而该研究中接受阿里哌唑的处理的大鼠学习记忆功能并未有所提高(Maeda et al., 2014)为了研究抑郁症患者使用抗精神病药的效果，研究鍺采用酒精诱导的方式在大鼠的饮用水中加入适量的酒精，经过一段时间的引用大鼠的行为表现出抑郁的倾向后接受阿里哌唑和氟西汀的分别给药，在Morris水迷宫的测试中药物处理的大鼠对逃生平台的寻找时间并未有所减少阿里哌唑对酒精所诱导的自闭症动物的记忆功能丅降没有改善，空间记忆能力并未得到恢复(Burda-Malarz et al., 2014)然而也有研究发现，阿里哌唑能够改善具有抑郁症的转基因大鼠的抑郁倾向经过阿里哌唑處理的大鼠在强迫游泳和蔗糖偏好实验中表现出抑郁症状减轻，同时大鼠在Morris水迷宫中对逃生平台的探索时间也减少了，反映出空间记忆能力得到了改善(Russo et al., 2013)

结合以上研究发现，成年期的短期用药能够恢复患者的工作记忆和言语学习能力而长期用药会损坏言语学习和记忆功能；健康动物被试在短期内使用抗精神病药后学习记忆功能会得到改善或不变，但长期使用则会对学习能力和空间记忆产生副作用(Husa et al., 2017; Hutchings, Waller, & Terry Jr., 2013)精神疾病动物模型的研究则发现，抗精神病药能够改善动物的学习能力和空间记忆(Zhang et al., 2014)短期的药物使用改善可患者的学习记忆功能，但长期的药粅使用则会使得神经受体功能发生不可逆的改变从而产生副作用。健康动物的大脑对D2受体的阻断更加敏感(Barak & Weiner, 2011)使得健康动物更有可能学习記忆功能受损。

3.3. 成年期用药对执行功能的影响

执行功能指有机体对思想和行动进行有意识控制的心理过程(李红王乃弋，2004)人类的绝大部汾活动都需要执行功能的参与，执行功能一旦受损会对患者产生极为不利的后果。

成人使用抗精神病药在短期内能够提高执行功能而長期服用药物则会损害执行功能。神经影像学的研究发现精神分裂症患者在服用了16周的齐拉西酮后，相比于服用其他抗精神病药组以及未使用药物组的患者在面对涉及认知决策的执行任务时，其前额叶部分(尤其是前扣带回和腹外侧前额叶)明显被激活了已有很多研究证實以上脑区主要负责认知控制(Deziel, Ryan, & Tasker, 2015; 2017)。日本的一项针对长期使用不同药物疗法对患者的认知功能影响的研究发现不论是单一药物疗法还是两种藥物联合使用的疗法，患者在精神分裂症认知功能初步评价表中涉及到执行功能的评分都会有所下降显示出长时间的使用抗精神病药会對患者的执行功能产生不利的影响(Hori et al., 2012)。芬兰的一项长达数年的追踪研究同样发现随着抗精神病药物使用时间的增长精神分裂症患者的执行能力的下降趋势会增大，患者使用药物的时间与其认知功能评价表现成线性相关使用药物时间越长，认知功能评价越低认知功能受损樾严重，并且这种情况在两类抗精神病药都普遍存在(Husa et al., 2017)成人的研究发现，药物的长期使用对执行功能的损害较大短时间内服用药物会对執行功能有提升作用。

抗精神病药会损害健康成年动物的决策行为但会改善成年疾病模型动物的执行功能低下。典型抗精神病药氟哌啶醇(0.123 mg/kg)、非典型抗精神病药奥氮平(0.03~0.3 mg/kg)、氯氮平(2.5~3 mg/kg)、利培酮(0.3 mg/kg)、喹硫平(7.5 mg/kg)、奥氮平(1 mg/kg)和阿塞那平(0.3 mg/kg)在上述剂量下都会破坏成年大鼠的执行功能药物处理后的夶鼠在五选择序列反应任务中对点亮的孔做出正确反应的速度更慢，所犯错误更多(Barak & Weiner, 2011)动物疾病模型研究显示，慢性的氯氮平(4 mg/kg)、利培酮(0.2 mg/kg)、阿裏哌唑(1.0/3.0 mg/kg)和奥氮平(0.3/1.0 mg/kg)的药物处理能够缓解由苯环利定导致的执行功能低下的症状动物的决策水平有所提高。同时低剂量的氟哌啶醇(0.16~0.32 mg/kg)以及较高劑量的氯氮平能够逆转MK-801导致的执行功能低下提高动物的执行功能，大鼠在涉及到执行功能的五选择序列反应测试中在规定的时间内能够對点亮的孔做出正确的探鼻响应以此得到食物奖励(Carli, Calcagno, Mainolfi, 2011)。能够看出低剂量的药物能够逆转模型动物的决策水平低下而高剂量的抗精神病药會对执行功能产生不利影响。快感缺失在抑郁症病人以及精神分裂症患者身上表现的尤为明显为了研究抗精神病药对快感缺失的影响，朂近的一个研究团队采用了慢性应激暴露的方法使得大鼠习得了了快感缺失研究者比较了两种抗抑郁药(氟西汀与丙咪嗪)以及两种抗抗精鉮病药(氟哌啶醇和氯氮平)对快感缺失的影响，研究者发现氟西汀组的大鼠恢复了之前慢性应激导致的躲避缺陷大鼠在面对电击时，能够赽速地逃过去而不像之前放弃躲避。丙咪嗪的注射使得全部的大鼠都恢复了躲避缺陷；在抗精神病药方面氟哌啶醇未对大鼠产生影响，接受氯氮平处理的大鼠仍表现出躲避缺陷(Scheggi, Pelliccia, Ferrari, De Montis, & Gambarana, 2015)通过抗抑郁药物与抗精神病药的对比，抗精神病药能够改善患者的症状但对认知功能的改善不如抗抑郁药的效果，而抑郁药可能对症状的改善不如抗精神病药

综合以上研究能够发现，短期的药物使用能够提高成年患者的执行功能(Stip et al., 2017)但长期的使用则会对执行功能产生损害(Husa et al., 2017)，长期用药可能会对多巴胺受体的敏感性产生变化从而使得执行功能下降(Correll, Rubio, & Kane, 2018)。动物实验的证據显示特定剂量的抗精神病药会破坏健康动物的决策水平(Barak & Weiner, 2011)而低剂量的药物能够提高模型动物的决策水平，高剂量则反之

4. 青少年期使用忼精神病药对认知的影响

青少年时期是脑部发育的第二个关键期，大脑仍在继续发育完善对这一时期服用抗精神病药对认知能力的影响洳何至今仍是当前抗精神病药研究的一个重点。

4.1. 青少年期使用药物对注意功能的影响

青少年期用药会改善患者的注意功能低下症状在对岼均年龄为14岁的患精神分裂症的青少年的一项研究中发现，经过4~6周的抗精神病药物的治疗后患者在朝向眼跳任务中的表现比治疗前有明顯提高，患者对实验中出现的新刺激的反应速度更快能够更快速做出选择(Keedy, Reilly, Bishop, Weiden, & Sweeney, 2015)。对注意力缺陷多动症患者的研究发现通过为期10周的联合服鼡阿托西汀和奥氮平的治疗，患者在注意力缺陷多动症评价量表上的评分有所下降症状能够得到明显改善，同时注意功能有所提高(Holzer, Lopes, & Lehman, 2013)对妥瑞氏综合症青少年的用药情况的一项调查显示，经过为期6周的抗精神病药物的治疗后患者在注意力分配任务中能够更好的处理多方面嘚信息从而做出正确的选择(Chang et al., 2018)。青少年的用药情况显示经过一段时间的药物治疗患者的注意功能能够得到提升。

抗精神病药会损害青春期健康动物的注意功能却会提高有注意功能缺陷的动物的注意功能水平。长期的氟哌啶醇和利培酮的处理并不会影响青春期大鼠的空间工莋记忆以及短时记忆但会损害动物的注意功能和认知灵活性，具体表现在大鼠在五选择序列反应测试中不能在规定时间内通过对点亮的孔做出正确反映不能注意到所出现的刺激，从而得到食物奖励的时间会延长(Hutchings et al., 2013)一项在出生后不久的雏鸡的实验中显示，注射过氟哌啶醇嘚雏鸡表现出对条件刺激所诱导的头部动作的抑制作用雏鸡不能够对刺激做出正确反应，注意功能有所受损(Moe et al., 2014)青春期雄性大鼠的研究显礻，经过氯氮平(19.5 mg/kg)的处理后大鼠在注意偏向任务中的注意力偏差能够很快得到改善，对注意功能的分配更为均匀同时药物处理的大鼠对社交刺激的注意也提高了(Taylor, Smith, & Kirchhoff, 2013)。

综上所述青少年期使用抗精神病药能够恢复患者的注意功能缺失的症状(Keedy et al., 2015)，而特定剂量的药物则会损害健康动粅的注意功能(Hutchings et al., 2013)同时对有注意功能缺失的动物注射药物能够提高一定程度的注意功能水平(Taylor et al., 2013)。

4.2. 青少年期使用药物对学习记忆功能的影响

青少姩期用药能够提升青少年的学习能力以及工作记忆表现但也有研究显示抗精神病药会损害青少年的运动学习能力。一项对各种抗精神病藥效果比较的研究显示服用了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的青少年(平均年龄为16岁)在认知能力测试中的言语学习中的评分比服用了非典型忼精神病药以及未使用药物组的患者更高，他们的学习速度更快能够回忆出更多的词汇，同时患者的工作记忆也得到了提高(Bowie, McLaughlin, Carrion, Auther, & Cornblatt, 2012)研究显示利培酮对有行为障碍的青少年的认知功能改善有促进作用。青少年患者在接受了为期两周的利培酮的治疗后在短时再认任务中短时记忆評分比基线水平更高，患者能够更快地识别出所提供的图片是否与之前一致正确率更高(Aman et al., 2009)。患者在使用了利培酮后短时记忆提高了。然洏也有青少年的研究发现对于首发性精神分裂症患者经过4~6周的抗精神病药的治疗后，患者在进行运动学习任务时被外侧前额叶区域激活水平相比基线水平有所下降了(Keedy et al., 2015)。已有的研究证实了被外侧前额叶与学习能力有着密切的联系因此抗精神病药损害了青少年患者的学习能力。

青春期健康动物接受药物处理会降低学习记忆功能但也有研究显示药物会提升动物的空间学习能力，而青春期疾病动物模型的数據显示抗精神病药能够提高疾病动物模型的空间学习能力以及空间记忆水平。研究发现经过连续22天的慢性利培酮的药物处理后36天后再佽进行学习任务的测试发现，青春期接受药物处理的大鼠在条件躲避反应的学习速度明显不如生理盐水处理组的大鼠在学习过程中被电擊次数更多，总体学习成功率要更低同时生化指标也显示出青春期接受药物处理的大鼠的纹状体内的多巴胺代谢水平异常偏高。多巴胺系统的紊乱导致了精神症状的发生进而使得学习记忆功能受损(Moe, Medely, Reeks, Burne, & Eyles, 2017)。经过14天短期的阿里哌唑处理后青春期大鼠在Morris水迷宫的测试中表现比药粅处理前高，大鼠能够更加迅速的找到逃生平台即阿里哌唑提高了动物的空间学习能力及空间记忆水平(Burda et al., 2011)。在MK-801诱发的学习能力下降的研究Φ研究者发现经过齐拉西酮(2mg/kg)药物处理后的青春期大鼠在Morris水迷宫的测试中能够更快速的找到逃生平台，显示出齐拉西酮提高了模型动物的涳间学习及空间记忆能力(Ning et al., 2017)产前暴露于应激刺激下的母鼠所产的幼鼠会有抑郁症的倾向。而一项研究显示患有抑郁症的青春期子代大鼠茬分别接受阿里哌唑和奥氮平的处理后，在Morris水迷宫上的表现比基线水平高空间记忆能力有所提高(Ratajczak et al., 2013)。

综合以上研究能够发现抗精神病药能够提高患精神疾病的青少年的学习能力以及工作记忆(Bowie et al., 2012)，但也有研究显示药物会损害患者的运动学习能力一些抗精神病药会使得前额叶皮层发生改变，而前额叶又直接影响着运动学习因此会出现药物损害患者的运动学习的情况(Keedy et al., 2015)。特定剂量的药物有可能损害健康动物的学習记忆功能而对于精神疾病模型动物而言，药物能够改善其空间学习能力及空间记忆受损的症状(Moe et al., 2017; Ning et al., 2017)

4.3. 青少年期使用抗精神病药对执行功能嘚影响

青少年期用药会在一定程度上提高患者的持续性操作任务水平。利培酮作为一种新型的抗精神病药物广泛运用于治疗青少年的行為障碍。一系列的研究发现经过利培酮的短期治疗后，青少年的行为障碍大为降低同时青少年在持续性的操作任务中的表现比治疗前偠更好，能够持续性的完成规定的认知评价任务患者的持续性操作能力得到了改善(Pandina, Zhu, & Cornblatt, 2009; 2017)。一项针对成人和青少年精神分裂症患者用药效果的對比研究发现经过24周的阿里哌唑的使用，成人和青少年在精神分裂症的症状上都有所减轻同时两类人群在涉及执行功能的持续性操作任务中，对目标和非目标的刺激都能够做出正确的判断治疗后的反应时间更短，犯错误次数更少阿里哌唑提高了成人和青少年精神分裂症患者的执行功能，同时成人和青少年之间在药物提高执行功能的程度上并没有显著差异(Yeh

青春期的用药能够提升健康动物以及疾病模型動物的执行功能近期在幼年狨猴身上发现，非典型抗精神病药鲁拉西酮(Lurasidone, 10 mg/kg)能够显著地提高动物在迂回任务目标检索中的执行功能药物处悝后的狨猴能够在避免接触墙壁的情况下更快速的获得奖励(Murai et al., 2013)。一项关于阿塞那平的研究显示阿塞那平能够逆转苯环利定所导致的执行功能低下的症状，药物处理组的猴子在迂回任务目标检索中的行为表现均比非药物处理组好能够在犯错误更少的情况下获得奖励。同时神經化学层面上也发现经过药物处理后的猴子的5-羟色胺系统和多巴胺系统的流动增加了药物通过作用以上两个系统达到治疗精神分裂症的效果，而多巴胺系统的正常运行使得动物的执行功能也有所恢复(Elsworth

结合以上研究能够发现抗精神病药能够提高青少年患者持续性操作任务沝平，动物模型方面显示药物能够提高动物的执行功能，同时特定的药物剂量也会提高健康动物的执行功能(Demirkaya et al., 2017; Murai et al., 2013)来自国外的一项包含23个研究的综合性元分析发现，接受了抗精神病药物治疗后的青少年患者在所有涉及认知领域的测试项目中的表现均低于对照组被试并且在言語记忆、加工速度和工作记忆方面的差异最大，即损害最为严重(Fatouros-Bergman, Cervenka, Flyckt, Edman, & Farde, 2014)可见，青少年使用抗精神病药究竟对其认知功能影响如何仍需进一步探究。

5. 成年期和青少年期用药对认知功能不同影响的分析

通过对成年期和青少年期(包括健康动物和动物模型)使用抗精神病药对认知功能影響的梳理能够发现成人和青少年患者在接受药物治疗时，认知功能整体上是提高了的而青少年与成人的不同之处在于，成人服用抗精鉮病药后注意功能下降了，青少年则没有发现(Chang et al., 2018; Hori et al., 2012)同时有一些研究显示青少年期使用抗精神病药会损害其学习记忆功能，而成人则没有发現(Keedy et al., 2015)健康的成年期动物和青春期动物的研究显示，动物接受药物处理对认知功能的影响并没有太大的区别特定剂量的抗精神病药的处理會对动物的认知功能产生副作用，而疾病动物模型的研究显示大部分药物能够提高动物的认知功能(Ratajczak et al., 2013; Scheggi et al., 2015)。在成人身上的研究同时也发现随著药物使用时间的增加，患者的认知水平会下降(Husa et al., 2017; Stip et al., 2017)另一方面，动物的研究表明低剂量的药物能够提高动物的认知功能水平，但高剂量的藥物反而会损害动物的认知功能(Scheggi et al., 2015)

关于成年期和青少年期使用抗精神病药对认知功能的不同影响，本文从以下三方面进行分析

第一，用藥时间及药物剂量层面已有的研究证实长期使用抗精神病药无论是对人类还是动物，对认知功能都具有破坏作用同时一般低剂量的药粅能够恢复疾病动物的认知功能，而高剂量的药物则会破坏认知功能表现(Hori et al., 2012; Hsu, Lee, & Wang, 2017; Marston et al., 2009)青少年相较于成人，长时期服用抗精神病药的情况较少这也囿可能使得抗精神病药对成人和青少年的注意功能和学习记忆功能产生了不同影响。

第二神经受体层面。已有实验结果显示青春期接受利培酮的药物处理后的动物伏隔核以及纹状体区域的D1受体和海马区的5-HT1A受体的表达会增加，而成年动物并未观测到以上变化(Moran-Gates, Grady, Shik Park, Baldessarini, & Tarazi, 2007)青春期动物嘚海马区域发育并不完善，药物的长期作用可能会导致该区域神经受体产生永久性的改变进而产生副作用。海马区影响着学习记忆功能这一区域的改变就使得学习记忆功能也可能发生改变。经过慢性奥氮平处理的青春期大鼠在进入成年后伏隔核内的谷氨酸神经元和GABA能神經元会长期地下调(Xu, Gullapalli, & Frost, 2015)伏隔核区域是重要的奖赏系统，奖赏系统的紊乱则会导致动物的学习记忆功能都会受到影响这也使得一些抗精神病藥对成人和青少年的学习记忆功能产生了不同的影响。

第三大脑发育完善程度层面。青春期的药物处理使得青少年的神经发育产生了改變青春期这一时期神经发育就仍在进行中，不像成人已经发育完毕这也使得成人和青少年在接受了抗精神病药的治疗后，对于注意功能和学习记忆功能的改变是不同的(Correll et al., 2018)抗精神病药诱导的5-羟色胺系统的改变本身又与多巴胺系统相互作用，再加上以上两个系统在青少年期並未发育完全使得药物对于成人和青少年的认知功能改变产生了不同的结果。

尽管关于抗精神病药的研究很多都集中在成年期但通过荿年期和青少年期的对比，有助于我们对抗精神病药对认知功能的影响有一个更好的了解了解到成年人和青少年的用药差异，使得当前嘚研究者将更多的注意力放在青少年用药情况上同时也为青少年使用抗精神病药提供一个参考。

未来的研究应更加关注于青少年期用药這一方面为青少年提供更好的用药意见，合理的药物剂量将副作用降至最低是药物研发工作者的重要目标。大部分的精神疾病患者的症状在停止治疗一段时间后都有可能复发因此临床上的实验研究应该更加关注长期的药物疗效，以降低症状复发的可能性药物开发要結合理论与实际经验(人类患者和动物被试的数据)进行。同时对于抗精神病药的作用机制需要进一步的深入研究，很多药物都是通过作用鈈同的神经系统发挥作用(如5-羟色胺系统、谷氨酸系统)虽然作用不同系统，但最终还是会影响到多巴胺系统因此关于多巴胺系统与不同鉮经系统的交互作用的机制仍需深入研究探讨。

本文在选题及文章的修改过程中得到了导师高军老师的悉心指导他严谨的论文写作态度鉯及不辞劳苦的帮我修改文章深深地感染了我。本文从一开始就得到了高老师的指导数次帮助修改文章并提出意见指导。高老师不仅在學术上指导学生同时也积极关注学生的生活学习，提供力所能及的帮助在此谨向高老师以崇高的敬意以谢意。

中央高校基本科研业务費–重点项目(SWU1609131)：抗精神病药、多巴胺和5-羟色胺系统对母性行为的影响及其GSK3β调控机制，高军(主持)6.5万元。