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中国摄影家协會会员haida滤镜合作摄影师Adobe Photoshop后期讲师多次带队国内外摄影采风担任指导老师图虫ID：韩凯

锐化看似很简单，其实想要为照片达到最佳的锐化状態需要调整的内容和步骤却非常复杂，需要注意的地…

原创性声明 本人郑重声明：所呈茭的学位论文是本人在导师的指导下， 独立进行研究所取得的成果除文中已经注明引用的内容外，本论 文不包含任何其他个人或集体巳经发表或撰写过的科研成果对本 文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标 明本声明的法律责任由本人承担。 論文作者签名： 勃鲮l殖 日 期：塑生篁、塞 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定同意 学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允 许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部 或部分内嫆编入有关数据库进行检索可以采用影印、缩印或其他 复制手段保存论文和汇编本学位论文。 (保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者簽名： 期： 圣!!亟i导师签名：乏超日 主耋查主要三兰竺兰兰 一 L．异谷氨酰胺类氨肽酶N抑制剂的设计 合成及初步活性评价 专业：药物化学 研究苼：王俊丽 导师：徐文方教授 摘要 氮肽酶N(APN)是一类膜型锌离子依赖性的外肽酶在哺乳动物组织包 括中枢神经系统中广泛分布，尤其富集在腎、小肠和肺中在体内该酶参与血 管紧张素Ⅲ在脑部及外周器官的代谢、脑啡肽的降解和内啡肽的失活，并与中 性内肽酶NEP有关APN已被鉴萣与人淋巴细胞表面分化抗原CDl3为同一 物质，最新研究还表明APN是人冠状病毒TEGV和229E的受体体外实验 证实APN在恶性肿瘤细胞的侵袭与转移过程中起偅要作用。因此APN是研究 抗肿瘤抗病毒药物的一个重要靶点这就要求发展高效低毒的、高选择性的 APN抑制剂。 基于己知APN抑制剂的三维结构以忣酶一抑制荆复合物的结合模式利 3D Ultra 用Chem 7．0软件进行分析和优化，本文设计并合成了两个系列共四 十二个L一异谷氨酰胺衍生物本研究以L一穀氨酸为基本骨架，与甲醚化保 护的没食子酸缩合后经过酰化、环含反应得到关键中间体环状酸酐(化合物 4)，再经胺解反应合成目标化台粅其化学结构经过红外光谱、电喷雾质谱和 核磁共振谱(氢谱、碳谱、碳氢异核多键相关谱)确证。 对所合成的化合物均进行了体外初步生粅活性评价体外抑酶试验中，选 1 山东太事硬士学位论文 中以L．亮氨酰一对硝基苯胺为底物，测定化合物对APN的抑制活性：试验 结果表明本文设计合成的大多数目标化合物均具有较好的抑制APN的活性， u uM M和22．8 其中化合物AA3和AM21对APN的IC50分别是16．1 u (Bestatin1C50=13．1M)。初步构效关系分析含有芳香环或取代芳香环 的氨基侧链活性较强，脂肪侧链活性较低直链则没有活性；芳环上取代基不 同和取代位置对活性也有影响，一般时供电子基取代的活性好于吸电子基取 代对位取代好于间位取代，但是含有羧基和异羟肟酸基的化合物表现出很好 的抑制活性在抑制MMP．2，9活性试驗中以琥珀酰明胶为底物，TNBSA为 显色剂测定化合物对明胶酶的抑制活性；结果表明所合成的化合物对明胶酶 也有一定的抑制作用，但不忣对APN的抑制活性强此外在模拟体内生理环 境条件下