晚期结直肠癌治疗 - 普外科讨论版 - 爱爱医医学论坛
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晚期结直肠癌治疗
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2013 年，结研究领域的进展，主要还是体现在晚期结直肠癌诊治研究方面。新药研究、靶向治疗研究、围绕结直肠癌肝和肺转移的围手术化疗研究、维持治疗研究以及分子标志物和个体化治疗研究一直是晚期结直肠癌的研究热点。2013 年，在晚期转移性结直肠癌(mCRC)领域，新药研究和结直肠癌肝肺转移的围手术期化疗方面乏善可陈，进展主要集中在靶向治疗、维持治疗以及分子标志物和个体化治疗方面。
& && &&&抗血管生成治疗
& && &&&老年mCRC 患者是较为特殊的群体。如何选择适合老年晚期mCRC患者的治疗方法，一直是肿瘤领域重要的研究课题。在2013年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(ASCO GI)报道的Ⅲ期AVEX临床研究(摘要号337)，是一项探讨贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗老年晚期mCRC 疗效的研究。来自10个不同国家的280例年龄&70岁的mCRC 患者，以1:1 比例随接受卡培他滨单药或卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗。主要研究终点是无进展生存(PFS)，次要研究终点包括总生存(OS)和总有效率(ORR)。91.1%的患者PS为0~1，两组患者临床病理特征均衡。研究显示，联合组患者中位PFS及ORR 较单药组明显为优(9.1 个月对5.1个月，HR=0.53，P &0.001;19.3% 对10.0%;P =0.042);联合组OS为20.7个月，虽然较单药组16.8个月为长，但无统计学差别;两组患者化疗耐受性良好，3~4级的不良反应发生率无明显差异。因此，对于老年晚期mCRC患者，贝伐珠单抗联合卡培他滨是不错的一线治疗选择方案。
& && &&&对于晚期结直肠癌患者，希望通过强烈化疗提高疗效及提高肝、肺转移灶手术切除率的偿试和努力一直没有停止过。以往研究表明，含有3 药的强烈化疗方案FOLFOXIRI(亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂+ 伊立替康)一线治疗mCRC 疗效优于FOLFIRI(亚叶酸钙+ 氟尿嘧啶+ 伊立替康)，那么在FOLFOXIRI基础上联合贝伐珠单抗是否较FOLFIRI联合方案疗效更为令人鼓舞呢? 2013年，ASCO GI(摘要号336)报道了Ⅲ期TRIBE研究的结果。来自意大利35个肿瘤中心、18~75岁、PS状态为1~2、不可切除的mCRC 患者508 例，随机接受FOLFIRI+ 贝伐珠单抗或FOLFOXIRI+ 贝伐珠单抗方案治疗。中位随访20.9 个月，391 例疾病进展;FOLFOXIRI 组较FOLFIRI组患者PFS 显著改善(11.9 个月对9.5 个月)，且FOLFOXIRI 组ORR 也明显为高(64% 对53%，P =0.015)。
& && &&&本研究达到了其主要研究终点PFS;主要副作用表现为、胃肠反应及血液毒性等，除了3~4度的中性粒细胞减少外，毒性并无明显增加。患者对化疗毒性可以耐受。
& && &&&在晚期结直肠癌分子指标和精准个体化治疗研究方面，明确了全KRAS 野生型mCRC 患者从抗EGFR治疗获益更大的结论。
& && &&&抗EGFR 治疗和抗VEGF 治疗的对比研究
& && &&&表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂及血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂是晚期mCRC重要的靶向治疗药物。对于mCRC患者，一线化疗方案，究竟是化疗联合VEGF抑制剂贝伐珠单抗还是化疗联合EGFR 抑制剂西妥昔单抗或帕尼单抗的争论从来没有停止过。2013年，ASCO GI和ASCO会议及欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会均有相关研究涉及该话题。
& && &&&PEAK 研究是一项Ⅱ 期研究，2013ASCO GI(摘要号446)公布其研究报告。晚期不可切除的KRAS基因野生型mCRC患者，以1:1 比例随机接受帕尼单抗+mFOLFOX6 或贝伐珠单抗+mFOLFOX6 方
& && &&&案治疗;两组PFS和OS结果相似，皮疹等副反应在帕尼单抗组高。
& && &&&FIRE3 研究(Abastract3506) 是今年ASCO年会报告的一项Ⅲ期研究，该研究头对头比较了西妥昔单抗联合FOLFIRI或贝伐珠单抗联合FOLFIRI 一线治疗mCRC 患者的疗效。结果公布后在学术界引起广泛的关注和讨论。该研究中735例ITT人群，592 例为KRAS 野生型;该类患者中的297例接受FOLFIRI 联合西妥昔单抗治疗(A组)，295 例患者接受FOLFIRI 联合贝伐珠单抗治疗(B 组)。患者中位年龄64 岁，PS状态0~1，中位治疗时间，A、B组分别为4.7个月和5.3 个月。研究显示，A、B 两组ORR 分别为62% 和57% ，PFS 在ITT 人群是相同的(10.3 对10.4个月，P =0.69)，然而(OS)在A 组优于B 组(28.8 个月对25.0 个月，P =0.0164)。
& && &&&FIRE3 研究引起关注的焦点是为何在患者ORR等首要观察指标及PFS未达到终点情况下，OS出现了统计学上的差异。一些观点认为，这与西妥昔单抗治疗组引起更多的肿瘤深度应答有关，另外与西妥昔单抗和贝伐珠单抗不同的抗肿瘤作用机制也可能有关。但是，仍然有很多学者认为，现有资料不足以支持西妥昔单抗联合FOLFIRI优于贝伐珠单抗联合FOLFIRI 一线治疗mCRC，尚待更多资料证实。另一项正在进行的更大规模、前瞻性、以OS 为主要研究终点的Ⅲ 期研究(CALGB80405)也旨在“头对头”比较西妥昔单抗与贝伐珠单抗联合FOLFIRI 或FOLFOX 方案，一线治疗KRAS 野生型mCRC 患者的疗效，期待研究结果能够为KRAS野生型mCRC患者的一线治疗方案选择，带来更多启示。
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图RAS基因突变检测
& && &&&分子标志物和个体化精准治疗
& && &&&在晚期结直肠癌分子指标和精准个体化治疗研究方面，研究者明确了全KRAS野生型mCRC患者从抗EGFR治疗获益更大的结论。在转移性结直肠癌的患者中，KRAS基因突变被认为是对抗EGFR 治疗耐药的预测因素，但其他RAS 突变也存在预测作用。PRIME研究中，与FOLFOX4方案治疗相比，FOLFOX4联合帕尼单抗用于KRAS野生型mCRC患者的一线治疗可显著改善患者PFS。在今年的ESMO年会上，PRIME研究数据进行了更新，进一步检测了KRAS基因的第3和4外显子、NRAS基因的第2~4 外显子突变，发现17%的患者带有KRAS第2外显子以外的突变。对无RAS基因突变的患者，FLOFOX4联合帕尼单抗提高了患者中位OS(25.8个月对20.2个月)和中位PFS(10.1个月对7.9 个月);然而，研究数据显示，对存在NRAS或KRAS基因突变的患者，在FOLFOX4化疗方案中加入帕尼单抗后，与FOLFOX4单药化疗方案相比，OS更差。
& && &&&此研究使晚期mCRC 临床个体化疗治疗和精准治疗方面又向前迈进了一大步。KRAS 和NRAS 基因存在2、3、4 号外显子，目前通常检测的是KRAS基因2号外显子，KRAS基因3、4号外显子及NRAS基因突变的概率在该回顾性研究中是17%，在FIRE3研究中是15%。对于晚期结直肠癌患者，如仅根据KRAS基因2号外显子野生型的检测结果选择抗EGFR 制剂，可能有近15~20%的患者，非但不能从抗EGFR治疗中获益，甚至有害。此前的PRIME 研究结果，联合帕尼单抗治疗组患者没有OS获益，究其原因可能是部分KRAS野生型患者，存在其他RAS突变。
& && &&&同样，在PEAK 研究中，全RAS 检测也发现存在较高的突变率，约22%。分析全RAS 野生型患者，发现帕尼单抗联合mFolFOX6较贝伐珠单抗联合mFolFOX6无论在OS(41.3个月对28.9个月)还是在PFS(13.0个月对10.1 个月)方面均有优势。在今年的ESMO年会上，FIRE3研究对新RAS突变情况的检测及基于新RAS突变检测的两组疗效数据作了更新。在FIRE3研究中，新RAS突变率为16%;在RAS野生型患者，西妥昔单抗较贝伐珠单抗患者OS获益(33.1个月对25.6个月)明显为优。
& && &&&因此，包括帕尼单抗在内的EGFR抑制剂治疗mCRC 前，不但需要检测是否存在KRAS 基因突变，也需要检测是否存在NRAS基因突变。这些研究也告诉我们，靶向治疗药物需要选择合适的患者才起作用。
& && &&&明确晚期结直肠癌维持治疗对患者的获益，成为治疗的重要部分，改变治疗模式;个体化治疗和精准治疗方面，新RAS 概念的提出和应用，让部分患者避免了承受了抗EGFR 治疗带来的药物毒副作用及经济负担却不能从治疗中获益的痛苦。
& && &&&维持治疗
& && &&&晚期mCRC患者的维持治疗也一直是研究的热点。对于不可切除的晚期mCRC，目前仍无法根治，基本采取持续治疗。对于这些患者，究竟采取“生命不息，化疗不止”连续化疗模式，还是采用“停停打打”间隙或间断化疗模式，这个问题已经有比较共识的答案，即用一种或两种副作用小的药物进行维持治疗。
& && &&&2013 年，ASCO 年会公布了关注后续KRAS基因检测对结果影响的CAIRO3研究
& && &&&和DREAM研究。CAIRO3研究获得阳性结果报告，更进一步佐证了mCRC维持治疗的科学性;DREAM研究的后续KRAS检测结果不影响研究结果，即双靶点药物贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持要好于单靶点药物贝伐珠单抗维持，结果不受KRAS基因状态影响。
& && &&&CAIRO3 研究(摘要号3502)观察了XELOX+贝伐珠单抗(CAPOX-B)诱导治疗后，卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗的疗效。既往未治疗的mCRC患者(PS状态为0~1)在6个疗程CAPOX-B方案治疗后不适合手术但可接受奥沙利铂治疗者，随机给予观察(A组)或贝伐珠单抗+卡培他滨治疗(B组)，两组疾病第一次进展(PFS1)的患者，均再次接受CAPOX-B方案治疗。主要观察终点是PFS2(疾病再次进展)，次要观察终点是OS 和TTP2。结果显示，558例随机入组患者，中位随访33个月，中位PFS1在A、B两组分别是4.1个月对7.4个月(P &0.0001)。达到PFS1后，72%的A组患者接受了CAPOX-B治疗，而B组只有44%的患者接受了CAPOX-B治疗。中位PFS2在A组和B组均为10.4月(P =0.12)，中位TTP2在A组和B组分别为17.9个月和21.7个月(P =0.02)。因此，相比单纯观察，卡培他滨+贝伐珠单抗的维持治疗不只是能够延长PFS，OS也延长了。
& && &&&CAIRO3研究探索的是贝伐珠单抗+卡培他滨进行维持，这是毒性相对较小的方法。该研究患者生存的获益，不但证明卡培他滨+贝伐珠单抗可以作为临床不可手术晚期mCRC患者维持治疗方案，同时也为临床采用和探索“停停打打”的维持治疗模式提供了理论依据，而且也改变了晚期不可手术mCRC的临床治疗模式。
& && &&&今年ASCO 年会DREAM 研究(摘要号3135)是探讨该研究中患者KRAS基因状态对研究结果的影响。初治不可手术切除的mCRC 患者，在接受一线化疗(贝伐珠单抗+FOLFOX/XELOX/FOLFIRI)获得肿瘤控
& && &&&制后，随机进入贝伐珠单抗单药维持或贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持治疗。结果显示，联合组患者PFS 明显优于单药组(10.55 个月对9.33 个月，P =0.011)，且研究结果不受KRAS 基因状态影响。此结果虽然获得了
& && &&&阳性的PFS结果，但结果绝对值差异较小，另外双靶点药物维持的费用也是一个医生和患者不得不面对问题。
& && &&&总结
& && &&&2013年，晚期结直肠癌研究成果令人瞩目：明确晚期mCRC维持治疗的获益，改变治疗模式;个体化治疗和精准治疗方面，新RAS概念的提出和应用，让部分患者避免了承受了抗EGFR治疗带来的药物毒副作用及经济
& && &&&负担却不能从治疗中获益的痛苦;至于抗VEGF治疗和抗EGFR治疗谁先谁后，谁优谁劣，尚须进一步研究，分子标志物指导下的个体化治疗选择也许是最终选择。
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放、化疗是中晚期结直肠癌最常用的治疗方法，但对于老年患者或身体虚弱的晚期患者来说，放化疗带来的毒副作用可能是致命的。这样的情况下，患者和家属经常会面对艰难的抉择。随着近年来出现的靶向药物、靶向疗法的发展，维克替比、爱必妥等药物开始应用于结直肠癌的治疗，这给中晚期癌症患者带来了新的希望。
简单来说，靶向药物是当代分子细胞生物学进展的产物。和同时杀死癌细胞和正常细胞的化疗药不同，这类高科技药物能高度特异性地识别癌细胞，所以疗效好、毒副作用弱，非常适合身体虚弱的患者和老年患者使用。在2009年更新的《肿瘤学临床实践指南（中国版）》中也明确说明了对于无法耐受高强度治疗的患者，如果其KRAS基因为野生型（即没有突变），可使用西妥昔单抗治疗（即爱必妥）。
我国临床上能使用的有美国安进公司生产的维克替比（Vectibix，帕尼单抗）和德国默克公司生产的爱必妥（Erbitux，西妥昔单抗），这两种药物均通过作用于肿瘤细胞中的EGFR基因来达到治疗癌症的目的。作为靶向药物，它们杀灭肿瘤细胞的特异性高，副作用小，适用于术后化疗无效的患者，尤其适用于身体虚弱、无法承受化疗的副作用的患者（这也是推荐靶向药物的主要原因）。日，美国食品药品监督管理局（FDA）更新了靶向药物维克替比和爱必妥的使用说明书，其中明确了EGFR受体抑制剂的药效与K-RAS基因突变的密切相关性，要求使用该类药物前都应进行K-RAS基因突变检测以帮助医生判断适用人群。
在《肿瘤学临床实践指南（中国版）》中，KRAS与这些靶向药物的关系表述如下：
　　KRAS基因编码区第2外显子的12和13密码子突变预示肿瘤对靶向表皮生长因子受体（EGFR）的抗体治疗无反应；
　　12和13密码子突变的检测应在经1988年临床实验室改进修订案（CLIA-88）认证，有能力进行复杂的临床检验（分子病理学）的实验室进行，具体方法不限；
　　检测所需标本可采用福尔马林固定、石蜡包埋。标本可以是原发性结直肠癌组织和/或转移灶，有文献报道2种标本的KRAS突变情况相似。
因此，在使用靶向药物前，应进行K-RAS基因的突变检测，避免浪费金钱、贻误治疗时机。当前用于靶向用药指导的基因突变检测技术主要有常规PCR、实时定量PCR、基因测序等手段，常规PCR是目前在个别医院中已经采用了的，例如301医院、北京肿瘤医院，成本低，能定性检测突变；实时定量PCR可以定量检测突变，对临床用药的指导价值更高，价格也相对较高，代表公司有北京雅康博等；用测序的方法检测突变，由于操作复杂因而成本较高，但也只能做定性检测，近年来正在逐渐淡出该检测领域。突变检测一般使用肿瘤组织（新鲜的或石蜡包埋的都可以，一般手术时医院都会保留相关样本）作为检测样本，实际操作中也有少数用血和积液做样本的。
在选择检测服务的时候，应该问清楚都检测哪些基因位点；在使用靶向药物的过程中应注意：如果在此前已经用过同一靶向药物直到无效，则不适合再次使用该靶向药。靶向药物也可以和常规化疗药物配合使用，具体方案请遵循医嘱。您的位置： &
西妥昔单抗联合FOLFIRI双周方案在野生型K-Ras基因晚期结直肠癌患者中的Ⅱ期临床观察
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