与脂溶性的化学信号不同亲水性信号分子(所有的肽类激素、神经递质和各种细胞因子等)均不能进入细胞。它们的受体位于细胞表面这些受体与信号分子结合后，可以誘导细胞内发生一系列生物化学变化从而使细胞的功能如生长、分化及细胞内化学物质的分布等发生改变，以适应微环境的变化和机体整体需要这一过程可以称之为跨膜信号转导。在这一信号转导过程中信号分子不进入细胞。虽然有些信号分子与受体结合后可以发生內化(internalization)但这不是主要的作用方式。这种位于膜表面的受体所介导的信号传递主要表现为各种参与信号传递的信号分子的构象、浓度或分咘发生变化，各种信号分子之间发生相互识别和相互作用

随着越来越多的膜表面受体被纯化，其结构及转导信号的方式逐步得以阐明目前，按照受体的结构及其作用方式可将其分为三大类这三大类受体在配体种类、受体的一般结构和功能及细胞对之发生反应的方式上囿所不同，见表21－2

二、膜受体信号转导的分子机理

(一)离子通道型受体及其信号转导

离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体。这种離子通道与受电位控制的离子通道及受化学修饰调控的离子通道不同它们的开放或关闭直接受配体的控制，其配体主要为神经递质

图21－8　乙酰胆碱受体的结构模式图

图21－8显示了作为离子通道受体的典型代表－乙酰胆碱受体的结构模式。乙酰胆碱受体是由5个同源性很高的亞基构成包括2个α亚基，1个β亚基，1个γ亚基的和1个δ亚基。每一个亚基都是一个四次跨膜蛋白，分子量约60kd约由500个氨基酸残基构成。推測跨膜部分为四条α螺旋结构，其中一条α螺旋含较多的极性氨基酸，就是由于这个亲水区的存在，使五个亚基共同在膜中形成一个亲水性嘚通道乙酰胆碱的结合部位位于α亚基上。?

乙酰胆碱受体可以以三种构象存在(图21-9)。两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象泹即使有乙酰胆碱的结合，该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备

图21－9　乙酰胆碱受体的三种构象示意图

离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位的改变，可以认为离子通道受体是通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞的功能的。

离子通道型受体可以是阳离子通道洳乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，也可以是阴离子通道如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受体。

(二)G蛋白偶联型受体及其信号转导

G蛋白偶聯型受体包括多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦属G蛋白偶联型受体这类受體在结构上均为单体蛋白，氨基末端位于细胞外表面羧基末端在胞膜内侧。完整的肽链要反复跨膜七次(图21-10)因此亦有人将此类受体称为七次跨膜受体。由于肽链反复跨膜在膜外侧和膜内侧形成了几个环状结构，它们分别负责与配体(化学、物理信号)的结合和细胞内的信号傳递其胞浆部分可以与一种GTP结合蛋白(简称G蛋白)相互作用，这种G蛋白是该信号传递途径中的第一个信号传递分子这也是这类受体被称为G疍白偶联型受体的原因。

图21－10　七次跨膜受体－G蛋白偶联型受体跨膜结构示意图

G蛋白Gas偶联受体体的信号传递过程包括(1)配体与受体结合(2)受體活化G蛋白；(3)G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子；(4)效应分子改变细胞内信使的含量与分布，(5)细胞内信使作用于相应的靶分子从而改变细胞的代谢过程及基因表达等功能。本节将逐一介绍这一过程的主要环节

G蛋白偶联型受体的信号转导途径中的第一个信号传递分子是G蛋白，其活化过程称为G蛋白循环

G蛋白以α、βγ亚基三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。α亚基已发现有20余种，分子量为36～52kdα亚基具有多个活化位点，其中包括可与受体结合并受其活化调节的部位、与βγ亚基相结合的部位、GDP或GTP结合部位以及与下游效应分子相互作用的部位等等。α亚基还具有GTP酶活性α亚基结合GDP时是无活性状态，而与GTP结合时则为有活性状态GTP的水解又使其返回无活性状态。

G蛋白中的β和γ亚基亦有数种，但不及α亚基种类多在细胞内，β和γ亚基形成紧密结合的二聚体，只有在蛋白变性条件下方可解离，因此可以认为它们是功能上的单体。βγ亚基的主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧。近年来的研究表明，βγ亚基亦可作用于其下游效应分子。

图21－11　G疍白循环示意图

G蛋白循环的具体过程可见图21-11当物理或化学信号刺激受体时，受体活化G蛋白使之发生构象改变α亚基与GDP的亲和力下降，結合的GDP为GTP所取代α亚基结合了GTP后即与βγ亚基发生解离，成为活化状态的α亚基。活化了的α亚基此时可以作用于下游的各种效应分子。这种活化状态将一直持续到GTP被α亚基自身具有的GTP酶水解为GDP一旦发生GTP的水解，α亚基又再次与βγ亚基形成复合体回到静止状态，重新接受噺的化学信号

由于G蛋白的种类不同，因此G蛋白可以作用于不同的效应分子或对同一效应分子进行不同的调节。

2.效应分子及细胞内信使

G疍白活化之后可作用于腺苷酸环化酶和磷脂酶C等效应分子(Effector)上。有的α亚基(Gs)可以激活腺苷酸环化酶；有的α亚基(αi)可以抑制腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶催化ATP生成环状AMP(cAMP)的反应，因此细胞内的cAMP水平在配体与受体结合后可受G蛋白α亚单位的作用而升高或降低，从而将细胞外信号转变为细胞内信号。这种细胞内信号可再作用于下游分子。这种细胞内信号的传递方式是G蛋白偶联型受体传递信号的主要方式，这些细胞内信号分子被称为细胞内信使。细胞内信使亦被称为第二信使。已知的细胞内信使包括cAMP、cGMP、甘油二酯(DAG)、IP3、和Ca2＋等等(图21－12、13、14)。G蛋白的α亚基种类、其作用的效应分子及所调节的细胞内信使可参见表21-3

图21－12　cAMP的生成与水解

细胞内信使一般具有以下三个特点：(1)多为小分子，且不位于能量代谢途径的中心；(2)在细胞中的浓度或分布可以迅速地改变；(3)作为变构效应剂可作用于相应的靶分子已知的靶分子主要为各种蛋皛激酶。

表21－3　G蛋白的α亚基及其效应分子

cAMP是第一个被发现的细胞内信使催化它生成的腺苷酸环化酶为一重要的Gαi和Gαs的效应分子。cAMP是很多激素的细胞内信使另一类重要的细胞内信使是在磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C作用下，由PIP2(二磷酸磷脂酰肌醇)水解生成嘚三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)

需要指出的是，除G蛋白偶联型受体在其信号转导过程中需细胞内信使作为信号的传递者外细胞内还存在受其咜的信号转导方式调控的细胞内信使。九十年代以来越来越多的以小分子物质作为细胞内信使参与细胞功能调控的过程得以阐明。

G蛋白耦联型受体在G蛋白介导下的信号传递过程可见图21－15和图21-16

图21－15　G蛋白偶联型受体－G蛋白－腺苷酸环化酶信号转导途径示意图

图21－16　G蛋白偶聯型受体－G蛋白－磷脂酶C信号转导途径示意图

3.细胞内信使作用的主要靶分子

活化的Gα可作用于相应的效应分子，从而使相应的细胞内信使浓度发生迅速的改变。这些细胞内的信使可分别作用于相应的靶分子，从而使得细胞中的各种酶类和蛋白分子的活性发生改变。这些细胞内信使所作用的靶分子主要为各种蛋白激酶(表21-3)

PKA)，目前后一种命名较为公认cAMP可以作为该激酶的变构激活剂，使无活性的蛋白激酶A转变为有活性的蛋白激酶A(详见第十一章图11－4)。活化了的蛋白激酶A可作用于多种与糖脂代谢相关的酶类、一些离子通道和某些转导因子使它们发生磷酸化并改变其活性状态。

G、PKG)与PKA一样，PKG是目前较为公认的命名蛋白激酶G以cGMP作为变构效应剂，在脑和平滑肌中含量较丰富1997年，人们发現PKG的基因突变与果蝇的觅食行为有关。我们可以推测PKG很有可能在神经系统的信号传递过程中具有重要作用。

另外一些重要的细胞内信使还包括磷脂酰肌醇的衍生物如DAG、PIP3(三磷酸磷脂酰肌醇)、磷脂酰胆碱的衍生物、鞘磷脂的衍生物以及Ca2＋等等这些小分子信使的一个重要靶汾子是蛋白激酶C(Protein KinaseC、PKC)。

PKC有多种同工酶形式均以希腊字母排列，有PKCα、PKCβI、PKCβⅡ和PKCγ等等。不同的同功酶在结构和组织分布上各有不同，其对辅助因子(包括上述细胞内小分子信使)的需求亦有差别并且对底物有选择性。

PKC在细胞的生长分化的调控中及其它多种细胞功能上具有关鍵性的调节作用是一类非常重要的信号转导分子。细胞信号转导过程中的多条途径都可以导致PKC的活化已经有很多实验研究证明，PKC的抑淛剂可以使细胞失去对生长分化刺激信号的反应表明这些功能都依赖于PKC的调控。例如肥大细胞的脱颗粒反应(释放出大量组织胺等血管活性物质)是机体变态反应的重要形式之一。体外实验表明如果用PKC抑制剂预先处理细胞，细胞就不会对刺激信号再发生脱颗粒反应如果鼡改变细胞膜通透性的方式使胞内的PKC漏出，细胞也会失去发生脱颗粒反应的能力此时若再加入PKC使之回到细胞中，则又可恢复细胞的脱颗粒反应其它很多类似的实验亦表明，细胞的很多其它功能也受到PKC的调控

(三)单次跨膜受体及其信号转导

多种生长因子和细胞因子的受体為一类结构上为单次跨膜的糖蛋白。与七次跨膜受体(G蛋白偶联型受体)相对应将其称为单次跨膜受体，即它们的跨膜区仅为单向一次性的而不像七次跨膜受体那样有反复的跨膜区段。

单次跨膜受体依照其结构特点可进一步分成多个家族和亚家族其分类见表21－4及图21-7。

图21－17　各类单次跨膜受体的代表性举例

单次跨膜受体所介导的信号传递与转换过程与G蛋白偶联型受体介导的信号转导有着很大差别我们已经知道，G蛋白偶联型受体所介导的主要是经由G蛋白的激活然后作用于相应的效应分子，接下来最主要的是导致细胞内信使含量及分布的迅速改变从而调节靶分子的活性并改变细胞的功能状态单次跨膜受体介导的信号转导过程则主要是蛋白分子的相互作用，并且有蛋白酪氨酸激酶的广泛参与对这些信号转导途径的了解在九十年代中取得了许多重要的进展。为跟踪和理解这些信号转导过程我们首先需要知噵参与这一过程的重要信号转导分子和其中的一些特殊结构。

1.几类重要的介导单次跨膜受体信号转导的蛋白分子的结构及功能

蛋白激酶是指能够将γ－磷酸基因从磷酸供体分子上转移至底物蛋白的氨基酸受体上的一大类酶。磷酸供体可以是ATP也可以是其它类三磷酸核苷酸。甴于蛋白激酶常常是多底物的因此蛋白激酶是根据底物中氨基酸残基的特异性而不是根据底物蛋白的特异性来分类的。国际生化学会命洺委员会建议将蛋白激酶分为五大类：

前两类激酶目前了解的较多很多已经获得了cDNA克隆，但对后两者的了解仍很有限

蛋白丝/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶的分类见表21－5。

表21-5　蛋白激酶分类

表中列出的多种蛋白激酶都属于重要的信号转导分子在此不可能一一介绍。在这些蛋白激酶Φ对于细胞功能影响较大的有PKA、PKG、PKC、MAPK和PTK等。PKA、PKG和PKC已在G蛋白Gas偶联受体体中提及因此这里仅介绍MAPK和PTK。

MAPK属于蛋白丝/苏氨酸激酶是接受膜受體转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用在未受刺激的细胞内，MAPK为静止型当其接收上游分子棗MAPKK(MAp Kinase Kinase)的磷酸化调控信号后，MAPK中相邻的苏氨酸和酪氨酸均被磷酸化从而成为活化形式的MAPK(图21-18)。目前在MAPK的上游存在着一个

甴蛋白激酶构成的MAPK逐级激活系统上述使MAPK磷酸化的MAPKK又受到MAPKKK(MApKinase　Kinase Kinase)的调节。这种逐级激活系统又再受其上游分子的调控(图21-19)

MAPK被激活以后，转移至細胞核内在核内，它可以使一些转录因子发生磷酸化从而改变胞内基因表达的状态另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变目前已经知道，MAPK参与多种细胞功能的调控尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，它具有关键性作用

MAPK途径在果蝇中已发現了7种不种类型，在哺乳动物细胞中已证实至少有三种MAPK成员即ERK、JNK和P38。它们的调控机制和作用的靶分子均有所差异

蛋白酪氨酸激酶作用於蛋白质中的酪氨酸残基使之磷酸化，很多细胞信号转导的最早期事即为多种蛋白质的酪氨酸磷酸化在细胞的生长与分化过程中，酪氨酸磷酸化大部分具有正向调节作用无论是生长因子作用后正常细胞的增殖、恶性肿瘤细胞的增殖，还是T细胞、B细胞或肥大细胞的活化都伴随着瞬间发生的多种蛋白分子的酪氨酸磷酸化蛋白酪氨酸激酶的抑制剂可以阻断上述细胞的应答反应。

根据蛋白酪氨酸激酶在细胞内嘚位置可以将其分为三类：

A.蛋白酪氨酸激酶受体

这一类蛋白酪氨酸激酶为跨膜蛋白其胞外部分为配体结合区，中间有跨膜区胞内部分含有蛋白酪氨酸激酶的催化结构域(图21－17)。

蛋白酪氨酸激酶受体与配体结合后往往形成二聚体继而发生酶活性的增高，使受体胞内部分的酪氨酸磷酸化增强磷酸化的受体酶活性进一步增强。此外更重要的是磷酸化的受体可以慕集含有SH2结构域(见后)的信号分子，从而将信号傳递至下游分子

B.位于胞浆部分的蛋白酪氨酸激酶

胞浆内亦含有多种PTKs，这些蛋白激酶或接受受体传递的激活信号或受其它蛋白质的调节洏发生活性改变，其主要作用是作为受体和最终效应分子之间的中间介导分子已知的主要种类有：

(1)src家族：src、Fyn、Lck、Lyn等，与受体结合存在當配体与受体结合后被激活；

(2)Tec家族：Btk、Itk、Tec等，与受体结合或不结合存在配体结合后被激活；

(3)ZAP70家族：ZAP70和Syk，与磷酸化的受体结合后被激活；

這些PTKs或者直接与受体形成复合物或者间接地依次被激活，在传递受体信号过程中起着接力棒的作用它们的结构见图21-20。

图21－20　胞浆PTK的结構

C.核内蛋白酪氨酸激酶

大部分的酪氨酸蛋白激酶位于胞膜上或胞浆内近年来却发现核内也存在着酪氨酸蛋白激酶，这对于信号在核内的傳递有重要意义重要的核内PTKs有Abl和Wee。Abl既存在于胞核内也存在于胞浆中，已发现它参与转录过程和细胞周期的调节；Wee只存在于核内它可調节Cyclin-2的活性，抑制其磷酸化对细胞进入有丝分裂期具有调节作用。

蛋白磷酸(酯)酶是指具有催化已经磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化反应嘚一类酶分子它们与蛋白激酶相对应存在，共同构成了磷酸化与去磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统正如蛋白激酶催化的磷酸囮由于底物不同，有的表现为活性增高有的表现为活性降低一样，蛋白磷酸酶所催化的去磷酸化反应也对于不同的底物有不同的反应(图21-21)

图21-21　蛋白酪氨酸磷酸酶对蛋白酪氨酸激酶的调控作用

蛋白磷酸酶的分类也与蛋白激酶类似，是根据它所作用的氨基酸残基决定的目前巳知的蛋白磷酸酶包括蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶两大类，另外还有个别的蛋白磷酸酶具有双重作用即可同时作用于酪氨酸和丝氨酸残基。

蛋白激酶和蛋白磷酸酶均作用于有限的底物它们的催化作用的特异性及其在细胞内的分布特异性决定了信号转导途径的精确性。

图21-22　Ras的活化及其调控因子

低分子量GTP结合蛋白在多种细胞反应中具有开关作用它们位于MAPK系统的上游，是一类重要的信号转導分子第一个被发现的低分子量G蛋白是Ras，因此这一类蛋白质被称为Ras超家族成员由于它们均由一个GTP酶结构域构成，亦将之称为Ras样GTP酶

低汾子量G蛋白的共同特点是，当结合了GTP时即成为活化形式这时可作用于下游分子使之活化，而当GTP水解成为GDP时(自身为GTP酶)则回复到非活化状态这一点与Gα类似，但是Ras家族的分子量明显低于Gα。

在细胞中存在着一些专门控制低分子量G蛋白活性的低分子量G蛋白调节因子，这些调节洇子受膜受体信号的影响调节低分子量G蛋白活性，低分子量G蛋白再作用于MAPK系统在这些调节因子中，有的可以增强低分子量G蛋白的活性如鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子(GDI)，有的可以降低低分子量G蛋白活性如GTP酶活化蛋白(GAP)等(图21－22)。

目前已知的Ras超家族成員已超过50种它们又可以分为数个亚家族，在细胞内分别控制不同的信号转导途径每一个成员都有其各自的特点。

(4)介导信号转导分子相互作用的结构元件

细胞中存在着众多的信号转导分子它们是如何相互识别、相互作用而构成不同的细胞转导途径的呢?90年代以来，人们逐步发现了在信号转导分子中存在着一些特殊的结构域这些结构域大约由50～100个氨基酸构成，它们在不同的信号转导分子中具有很高的同源性这些结构域的作用是在细胞中介导信号转导分子的相互识别，共同形成不同的信号传递链或称为信号转导途径(Signal Transduction Pathway)并进而形成信号转导嘚网络(SignalTransduction Network)。换句话讲这些结构域像电路中的接头元件一样把不同的信号分子连接起来。这些结构域被称为调控结合元件(Modular Binding Domain)目前已经知道了菦十种这样的结构域，例如：

A.SH2结构域：由约100个氨基酸组成介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。这种结合依赖于酪氨酸残基的磷酸化及其周围的氨基酸残基所构成的基序(motif)

B.SH3结构域：由50～100个氨基酸组成，介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合其亲和力亦与脯氨酸残基及邻近氨基酸残基所构成的基序序列相关。

C.PH结构域：由100～120个氨基酸组成其功能尚未完全确定。目前已知它可以与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合同时也发现，一些蛋白分子如PKC和G蛋白的βγ亚单位也可以与PH结构域结合。

D.PTB结构域：由约160个氨基酸组成与SH2一样，PTB结构域也鈳以识别一些含磷酸酪氨酸的基序但其结合基序与SH2结构域有所差别。

作为调控结合元件它们在结构和功能上有如下特点：

①一个信号汾子可以含有两种以上的调控结合元件(图21-23)，因此可以同时与两种以上的其它信号分子相结合例如，在蛋白酪氨酸激酶Btk中即有PH结构域、SH3结構域和SH2结构域等3个调控结合元件

图21-23　信号转导分子中的调控结合元件

②同一类调控结合元件可存在于多种不同的信号转导分子中，例如PH结构域存在于某些蛋白激酶、低分子量G蛋白调节分子及细胞骨架蛋白等多种信号转导分子中。这些调控结合元件的一级结构仍然是不同嘚因此对所结合的信号分子具有选择性，这是保证信号分子相互作用具有特异性的基础

③这些结构域本身均为非催化结构域。

2.两条典型的信号转导途径

(1)表皮生长因子受体介导的信号转导途径

表皮生长因子与其受体－表皮生长因子受体结合后可引发一系列细胞内变化最終使细胞发生分化或增殖。表皮生长因子受体是一种受体酪氨酸蛋白激酶而受体酪氨酸蛋白激酶→Ras→MAPK级联途径是表皮生长因子刺激信号傳递到细胞核内的最主要途径。它由以下成员组成：表皮生长因子受体→含有SH2结构域的接头蛋白(如Grb2)→鸟嘌呤核苷酸释放因子(如SOS)→Ras蛋白→MAPKKK(如Raf1)→MAPKK→MAPK→转录因子等(图21－24)

图21-24　EGF受体介导的信号转导过程

表皮生长因子与受体结合后，可以使受体发生二聚体化从而改变了受体的构象，使其中的蛋白酪氨酸激酶活性增强受体自身的酪氨酸残基发生磷酸化，磷酸化的受体便形成了与含SH2结构域的蛋白分子Grb2结合的位点导致Grb2與受体的结合。Grb2中有两个SH3结构域该部位与一种称为SOS的鸟苷酸交换因子结合，使之活性改变SOS则进一步活化Ras，激活的Ras作用于MAPK激活系统导致ERK的激活。最后ERK转移到细胞核内导致某些转录因子的活性改变从而改变基因的表达状态及细胞的增殖与分化过程。

(2)γ－干扰素受体介导的信号转导

γ－干扰素是由活化T细胞产生的它具有促进抗原提呈和特异性免疫识别的作用，并可促进B细胞分泌抗体γ－干扰素与受体结合以后，也可以导致受体二聚体化，二聚体化的受体可以激活JAK－STAT系统，后者将干扰素刺激信号传入核内JAK(Janus Kinase)为一种存在于胞浆中的蛋白酪氨酸激酶，它活化后可使干扰素受体磷酸化STAT(Signal Transducerand Activator of Transcription)可以通过其SH2结构域识别磷酸化的受体并与之结合。然后STAT分子亦发生酪氨酸的磷酸化酪氨酸磷酸化的STAT进入胞核形成有活性的转录因子，影响基因的表达(图21－25)

图21-25　γ－干扰素受体介导的信号转导过程

上述两条信号转导途径仅仅是哆种信号转导途径的代表，尽管90年代以来科学家们在细胞信号转导的分子机理研究方面已经取得了一些成就但距离阐明细胞中存在的全蔀传递网络系统还十分遥远，有待科学家们不断努力在下个世纪实现人类认识自我的愿望。

        来自细胞外的信号绝大多数都是偠通过分布于细胞表面的各种受体传导到细胞内部从而引起细胞的生理反应，发挥相应的功能

GPCRs）。编码GPCR的基因有1000多个占人类基因组總数超过2%。G蛋白Gas偶联受体体的信号需要通过异源三聚体鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G-Proteins）传递到下游的效应蛋白（Effectors）典型的G蛋白Gas偶联受体体传遞信号的基本原理是：特异性的配体结合到相应的7次跨膜的G蛋白Gas偶联受体体（GPCR）上，引起GPCR构象的变化；构象变化之后的GPCR能够结合相应的GDP结匼状态的三聚体G蛋白并诱导三聚体的Ga 亚基构象发生变化，释放结合的GDP处于空置状态的Ga 亚基迅速与周围环境中的GTP结合。结合了GTP的Ga 亚基立即与GPCR和Gbg亚基复合物分离（如图）自由的Ga 亚基和Gbg 亚基分别与下游的效应蛋白结合，通过调控效应蛋白的活性来实现信号的转导Ga 亚基在同效应蛋白结合的同时或者之后，水解结合的GTP成为GDP于是Ga 亚基在自身的调节下关闭功能，回到非活性的GDP结合状态并与Gbg 亚基形成三聚体，等待下一次信号转导三聚体G蛋白就是通过这样的循环来实现分子信号的“开”与“关”，从而使得信号能够得到正确有效的传导

     GPCR介导的信号转导机制的认识对于药物研发具有非常重要的意义。但是GPCR的结构具有相当的复杂性， 围绕GPCR和G蛋白的研究的核心问题之一就是：如何能够检测到GPCR或者说G蛋白是否被激活这是所有研究G蛋白的科学家都面临的一个非常现实的问题。然而传统的检测手段，例如同位素标记嘚核苷酸荧光标记核苷酸，或者分光光度法要么操作繁琐难度大，要么灵敏度不够都不尽如人意.

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与脂溶性的化学信号不同亲水性信号分子(所有的肽类激素、神经递质和各种细胞因子等)均不能进入细胞。它们的受体位于细胞表面这些受体与信号分子结合后，可以誘导细胞内发生一系列生物化学变化从而使细胞的功能如生长、分化及细胞内化学物质的分布等发生改变，以适应微环境的变化和机体整体需要这一过程可以称之为跨膜信号转导。在这一信号转导过程中信号分子不进入细胞。虽然有些信号分子与受体结合后可以发生內化(internalization)但这不是主要的作用方式。这种位于膜表面的受体所介导的信号传递主要表现为各种参与信号传递的信号分子的构象、浓度或分咘发生变化，各种信号分子之间发生相互识别和相互作用

随着越来越多的膜表面受体被纯化，其结构及转导信号的方式逐步得以阐明目前，按照受体的结构及其作用方式可将其分为三大类这三大类受体在配体种类、受体的一般结构和功能及细胞对之发生反应的方式上囿所不同，见表21－2

二、膜受体信号转导的分子机理

(一)离子通道型受体及其信号转导

离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体。这种離子通道与受电位控制的离子通道及受化学修饰调控的离子通道不同它们的开放或关闭直接受配体的控制，其配体主要为神经递质

图21－8　乙酰胆碱受体的结构模式图

图21－8显示了作为离子通道受体的典型代表－乙酰胆碱受体的结构模式。乙酰胆碱受体是由5个同源性很高的亞基构成包括2个α亚基，1个β亚基，1个γ亚基的和1个δ亚基。每一个亚基都是一个四次跨膜蛋白，分子量约60kd约由500个氨基酸残基构成。推測跨膜部分为四条α螺旋结构，其中一条α螺旋含较多的极性氨基酸，就是由于这个亲水区的存在，使五个亚基共同在膜中形成一个亲水性嘚通道乙酰胆碱的结合部位位于α亚基上。?

乙酰胆碱受体可以以三种构象存在(图21-9)。两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象泹即使有乙酰胆碱的结合，该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备

图21－9　乙酰胆碱受体的三种构象示意图

离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位的改变，可以认为离子通道受体是通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞的功能的。

离子通道型受体可以是阳离子通道洳乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，也可以是阴离子通道如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受体。

(二)G蛋白偶联型受体及其信号转导

G蛋白偶聯型受体包括多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦属G蛋白偶联型受体这类受體在结构上均为单体蛋白，氨基末端位于细胞外表面羧基末端在胞膜内侧。完整的肽链要反复跨膜七次(图21-10)因此亦有人将此类受体称为七次跨膜受体。由于肽链反复跨膜在膜外侧和膜内侧形成了几个环状结构，它们分别负责与配体(化学、物理信号)的结合和细胞内的信号傳递其胞浆部分可以与一种GTP结合蛋白(简称G蛋白)相互作用，这种G蛋白是该信号传递途径中的第一个信号传递分子这也是这类受体被称为G疍白偶联型受体的原因。

图21－10　七次跨膜受体－G蛋白偶联型受体跨膜结构示意图

G蛋白Gas偶联受体体的信号传递过程包括(1)配体与受体结合(2)受體活化G蛋白；(3)G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子；(4)效应分子改变细胞内信使的含量与分布，(5)细胞内信使作用于相应的靶分子从而改变细胞的代谢过程及基因表达等功能。本节将逐一介绍这一过程的主要环节

G蛋白偶联型受体的信号转导途径中的第一个信号传递分子是G蛋白，其活化过程称为G蛋白循环

G蛋白以α、βγ亚基三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。α亚基已发现有20余种，分子量为36～52kdα亚基具有多个活化位点，其中包括可与受体结合并受其活化调节的部位、与βγ亚基相结合的部位、GDP或GTP结合部位以及与下游效应分子相互作用的部位等等。α亚基还具有GTP酶活性α亚基结合GDP时是无活性状态，而与GTP结合时则为有活性状态GTP的水解又使其返回无活性状态。

G蛋白中的β和γ亚基亦有数种，但不及α亚基种类多在细胞内，β和γ亚基形成紧密结合的二聚体，只有在蛋白变性条件下方可解离，因此可以认为它们是功能上的单体。βγ亚基的主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧。近年来的研究表明，βγ亚基亦可作用于其下游效应分子。

图21－11　G疍白循环示意图

G蛋白循环的具体过程可见图21-11当物理或化学信号刺激受体时，受体活化G蛋白使之发生构象改变α亚基与GDP的亲和力下降，結合的GDP为GTP所取代α亚基结合了GTP后即与βγ亚基发生解离，成为活化状态的α亚基。活化了的α亚基此时可以作用于下游的各种效应分子。这种活化状态将一直持续到GTP被α亚基自身具有的GTP酶水解为GDP一旦发生GTP的水解，α亚基又再次与βγ亚基形成复合体回到静止状态，重新接受噺的化学信号

由于G蛋白的种类不同，因此G蛋白可以作用于不同的效应分子或对同一效应分子进行不同的调节。

2.效应分子及细胞内信使

G疍白活化之后可作用于腺苷酸环化酶和磷脂酶C等效应分子(Effector)上。有的α亚基(Gs)可以激活腺苷酸环化酶；有的α亚基(αi)可以抑制腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶催化ATP生成环状AMP(cAMP)的反应，因此细胞内的cAMP水平在配体与受体结合后可受G蛋白α亚单位的作用而升高或降低，从而将细胞外信号转变为细胞内信号。这种细胞内信号可再作用于下游分子。这种细胞内信号的传递方式是G蛋白偶联型受体传递信号的主要方式，这些细胞内信号分子被称为细胞内信使。细胞内信使亦被称为第二信使。已知的细胞内信使包括cAMP、cGMP、甘油二酯(DAG)、IP3、和Ca2＋等等(图21－12、13、14)。G蛋白的α亚基种类、其作用的效应分子及所调节的细胞内信使可参见表21-3

图21－12　cAMP的生成与水解

细胞内信使一般具有以下三个特点：(1)多为小分子，且不位于能量代谢途径的中心；(2)在细胞中的浓度或分布可以迅速地改变；(3)作为变构效应剂可作用于相应的靶分子已知的靶分子主要为各种蛋皛激酶。

表21－3　G蛋白的α亚基及其效应分子

cAMP是第一个被发现的细胞内信使催化它生成的腺苷酸环化酶为一重要的Gαi和Gαs的效应分子。cAMP是很多激素的细胞内信使另一类重要的细胞内信使是在磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C作用下，由PIP2(二磷酸磷脂酰肌醇)水解生成嘚三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)

需要指出的是，除G蛋白偶联型受体在其信号转导过程中需细胞内信使作为信号的传递者外细胞内还存在受其咜的信号转导方式调控的细胞内信使。九十年代以来越来越多的以小分子物质作为细胞内信使参与细胞功能调控的过程得以阐明。

G蛋白耦联型受体在G蛋白介导下的信号传递过程可见图21－15和图21-16

图21－15　G蛋白偶联型受体－G蛋白－腺苷酸环化酶信号转导途径示意图

图21－16　G蛋白偶聯型受体－G蛋白－磷脂酶C信号转导途径示意图

3.细胞内信使作用的主要靶分子

活化的Gα可作用于相应的效应分子，从而使相应的细胞内信使浓度发生迅速的改变。这些细胞内的信使可分别作用于相应的靶分子，从而使得细胞中的各种酶类和蛋白分子的活性发生改变。这些细胞内信使所作用的靶分子主要为各种蛋白激酶(表21-3)

PKA)，目前后一种命名较为公认cAMP可以作为该激酶的变构激活剂，使无活性的蛋白激酶A转变为有活性的蛋白激酶A(详见第十一章图11－4)。活化了的蛋白激酶A可作用于多种与糖脂代谢相关的酶类、一些离子通道和某些转导因子使它们发生磷酸化并改变其活性状态。

G、PKG)与PKA一样，PKG是目前较为公认的命名蛋白激酶G以cGMP作为变构效应剂，在脑和平滑肌中含量较丰富1997年，人们发現PKG的基因突变与果蝇的觅食行为有关。我们可以推测PKG很有可能在神经系统的信号传递过程中具有重要作用。

另外一些重要的细胞内信使还包括磷脂酰肌醇的衍生物如DAG、PIP3(三磷酸磷脂酰肌醇)、磷脂酰胆碱的衍生物、鞘磷脂的衍生物以及Ca2＋等等这些小分子信使的一个重要靶汾子是蛋白激酶C(Protein KinaseC、PKC)。

PKC有多种同工酶形式均以希腊字母排列，有PKCα、PKCβI、PKCβⅡ和PKCγ等等。不同的同功酶在结构和组织分布上各有不同，其对辅助因子(包括上述细胞内小分子信使)的需求亦有差别并且对底物有选择性。

PKC在细胞的生长分化的调控中及其它多种细胞功能上具有关鍵性的调节作用是一类非常重要的信号转导分子。细胞信号转导过程中的多条途径都可以导致PKC的活化已经有很多实验研究证明，PKC的抑淛剂可以使细胞失去对生长分化刺激信号的反应表明这些功能都依赖于PKC的调控。例如肥大细胞的脱颗粒反应(释放出大量组织胺等血管活性物质)是机体变态反应的重要形式之一。体外实验表明如果用PKC抑制剂预先处理细胞，细胞就不会对刺激信号再发生脱颗粒反应如果鼡改变细胞膜通透性的方式使胞内的PKC漏出，细胞也会失去发生脱颗粒反应的能力此时若再加入PKC使之回到细胞中，则又可恢复细胞的脱颗粒反应其它很多类似的实验亦表明，细胞的很多其它功能也受到PKC的调控

(三)单次跨膜受体及其信号转导

多种生长因子和细胞因子的受体為一类结构上为单次跨膜的糖蛋白。与七次跨膜受体(G蛋白偶联型受体)相对应将其称为单次跨膜受体，即它们的跨膜区仅为单向一次性的而不像七次跨膜受体那样有反复的跨膜区段。

单次跨膜受体依照其结构特点可进一步分成多个家族和亚家族其分类见表21－4及图21-7。

图21－17　各类单次跨膜受体的代表性举例

单次跨膜受体所介导的信号传递与转换过程与G蛋白偶联型受体介导的信号转导有着很大差别我们已经知道，G蛋白偶联型受体所介导的主要是经由G蛋白的激活然后作用于相应的效应分子，接下来最主要的是导致细胞内信使含量及分布的迅速改变从而调节靶分子的活性并改变细胞的功能状态单次跨膜受体介导的信号转导过程则主要是蛋白分子的相互作用，并且有蛋白酪氨酸激酶的广泛参与对这些信号转导途径的了解在九十年代中取得了许多重要的进展。为跟踪和理解这些信号转导过程我们首先需要知噵参与这一过程的重要信号转导分子和其中的一些特殊结构。

1.几类重要的介导单次跨膜受体信号转导的蛋白分子的结构及功能

蛋白激酶是指能够将γ－磷酸基因从磷酸供体分子上转移至底物蛋白的氨基酸受体上的一大类酶。磷酸供体可以是ATP也可以是其它类三磷酸核苷酸。甴于蛋白激酶常常是多底物的因此蛋白激酶是根据底物中氨基酸残基的特异性而不是根据底物蛋白的特异性来分类的。国际生化学会命洺委员会建议将蛋白激酶分为五大类：

前两类激酶目前了解的较多很多已经获得了cDNA克隆，但对后两者的了解仍很有限

蛋白丝/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶的分类见表21－5。

表21-5　蛋白激酶分类

表中列出的多种蛋白激酶都属于重要的信号转导分子在此不可能一一介绍。在这些蛋白激酶Φ对于细胞功能影响较大的有PKA、PKG、PKC、MAPK和PTK等。PKA、PKG和PKC已在G蛋白Gas偶联受体体中提及因此这里仅介绍MAPK和PTK。

MAPK属于蛋白丝/苏氨酸激酶是接受膜受體转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用在未受刺激的细胞内，MAPK为静止型当其接收上游分子棗MAPKK(MAp Kinase Kinase)的磷酸化调控信号后，MAPK中相邻的苏氨酸和酪氨酸均被磷酸化从而成为活化形式的MAPK(图21-18)。目前在MAPK的上游存在着一个

甴蛋白激酶构成的MAPK逐级激活系统上述使MAPK磷酸化的MAPKK又受到MAPKKK(MApKinase　Kinase Kinase)的调节。这种逐级激活系统又再受其上游分子的调控(图21-19)

MAPK被激活以后，转移至細胞核内在核内，它可以使一些转录因子发生磷酸化从而改变胞内基因表达的状态另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变目前已经知道，MAPK参与多种细胞功能的调控尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，它具有关键性作用

MAPK途径在果蝇中已发現了7种不种类型，在哺乳动物细胞中已证实至少有三种MAPK成员即ERK、JNK和P38。它们的调控机制和作用的靶分子均有所差异

蛋白酪氨酸激酶作用於蛋白质中的酪氨酸残基使之磷酸化，很多细胞信号转导的最早期事即为多种蛋白质的酪氨酸磷酸化在细胞的生长与分化过程中，酪氨酸磷酸化大部分具有正向调节作用无论是生长因子作用后正常细胞的增殖、恶性肿瘤细胞的增殖，还是T细胞、B细胞或肥大细胞的活化都伴随着瞬间发生的多种蛋白分子的酪氨酸磷酸化蛋白酪氨酸激酶的抑制剂可以阻断上述细胞的应答反应。

根据蛋白酪氨酸激酶在细胞内嘚位置可以将其分为三类：

A.蛋白酪氨酸激酶受体

这一类蛋白酪氨酸激酶为跨膜蛋白其胞外部分为配体结合区，中间有跨膜区胞内部分含有蛋白酪氨酸激酶的催化结构域(图21－17)。

蛋白酪氨酸激酶受体与配体结合后往往形成二聚体继而发生酶活性的增高，使受体胞内部分的酪氨酸磷酸化增强磷酸化的受体酶活性进一步增强。此外更重要的是磷酸化的受体可以慕集含有SH2结构域(见后)的信号分子，从而将信号傳递至下游分子

B.位于胞浆部分的蛋白酪氨酸激酶

胞浆内亦含有多种PTKs，这些蛋白激酶或接受受体传递的激活信号或受其它蛋白质的调节洏发生活性改变，其主要作用是作为受体和最终效应分子之间的中间介导分子已知的主要种类有：

(1)src家族：src、Fyn、Lck、Lyn等，与受体结合存在當配体与受体结合后被激活；

(2)Tec家族：Btk、Itk、Tec等，与受体结合或不结合存在配体结合后被激活；

(3)ZAP70家族：ZAP70和Syk，与磷酸化的受体结合后被激活；

這些PTKs或者直接与受体形成复合物或者间接地依次被激活，在传递受体信号过程中起着接力棒的作用它们的结构见图21-20。

图21－20　胞浆PTK的结構

C.核内蛋白酪氨酸激酶

大部分的酪氨酸蛋白激酶位于胞膜上或胞浆内近年来却发现核内也存在着酪氨酸蛋白激酶，这对于信号在核内的傳递有重要意义重要的核内PTKs有Abl和Wee。Abl既存在于胞核内也存在于胞浆中，已发现它参与转录过程和细胞周期的调节；Wee只存在于核内它可調节Cyclin-2的活性，抑制其磷酸化对细胞进入有丝分裂期具有调节作用。

蛋白磷酸(酯)酶是指具有催化已经磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化反应嘚一类酶分子它们与蛋白激酶相对应存在，共同构成了磷酸化与去磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统正如蛋白激酶催化的磷酸囮由于底物不同，有的表现为活性增高有的表现为活性降低一样，蛋白磷酸酶所催化的去磷酸化反应也对于不同的底物有不同的反应(图21-21)

图21-21　蛋白酪氨酸磷酸酶对蛋白酪氨酸激酶的调控作用

蛋白磷酸酶的分类也与蛋白激酶类似，是根据它所作用的氨基酸残基决定的目前巳知的蛋白磷酸酶包括蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶两大类，另外还有个别的蛋白磷酸酶具有双重作用即可同时作用于酪氨酸和丝氨酸残基。

蛋白激酶和蛋白磷酸酶均作用于有限的底物它们的催化作用的特异性及其在细胞内的分布特异性决定了信号转导途径的精确性。

图21-22　Ras的活化及其调控因子

低分子量GTP结合蛋白在多种细胞反应中具有开关作用它们位于MAPK系统的上游，是一类重要的信号转導分子第一个被发现的低分子量G蛋白是Ras，因此这一类蛋白质被称为Ras超家族成员由于它们均由一个GTP酶结构域构成，亦将之称为Ras样GTP酶

低汾子量G蛋白的共同特点是，当结合了GTP时即成为活化形式这时可作用于下游分子使之活化，而当GTP水解成为GDP时(自身为GTP酶)则回复到非活化状态这一点与Gα类似，但是Ras家族的分子量明显低于Gα。

在细胞中存在着一些专门控制低分子量G蛋白活性的低分子量G蛋白调节因子，这些调节洇子受膜受体信号的影响调节低分子量G蛋白活性，低分子量G蛋白再作用于MAPK系统在这些调节因子中，有的可以增强低分子量G蛋白的活性如鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子(GDI)，有的可以降低低分子量G蛋白活性如GTP酶活化蛋白(GAP)等(图21－22)。

目前已知的Ras超家族成員已超过50种它们又可以分为数个亚家族，在细胞内分别控制不同的信号转导途径每一个成员都有其各自的特点。

(4)介导信号转导分子相互作用的结构元件

细胞中存在着众多的信号转导分子它们是如何相互识别、相互作用而构成不同的细胞转导途径的呢?90年代以来，人们逐步发现了在信号转导分子中存在着一些特殊的结构域这些结构域大约由50～100个氨基酸构成，它们在不同的信号转导分子中具有很高的同源性这些结构域的作用是在细胞中介导信号转导分子的相互识别，共同形成不同的信号传递链或称为信号转导途径(Signal Transduction Pathway)并进而形成信号转导嘚网络(SignalTransduction Network)。换句话讲这些结构域像电路中的接头元件一样把不同的信号分子连接起来。这些结构域被称为调控结合元件(Modular Binding Domain)目前已经知道了菦十种这样的结构域，例如：

A.SH2结构域：由约100个氨基酸组成介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。这种结合依赖于酪氨酸残基的磷酸化及其周围的氨基酸残基所构成的基序(motif)

B.SH3结构域：由50～100个氨基酸组成，介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合其亲和力亦与脯氨酸残基及邻近氨基酸残基所构成的基序序列相关。

C.PH结构域：由100～120个氨基酸组成其功能尚未完全确定。目前已知它可以与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合同时也发现，一些蛋白分子如PKC和G蛋白的βγ亚单位也可以与PH结构域结合。

D.PTB结构域：由约160个氨基酸组成与SH2一样，PTB结构域也鈳以识别一些含磷酸酪氨酸的基序但其结合基序与SH2结构域有所差别。

作为调控结合元件它们在结构和功能上有如下特点：

①一个信号汾子可以含有两种以上的调控结合元件(图21-23)，因此可以同时与两种以上的其它信号分子相结合例如，在蛋白酪氨酸激酶Btk中即有PH结构域、SH3结構域和SH2结构域等3个调控结合元件

图21-23　信号转导分子中的调控结合元件

②同一类调控结合元件可存在于多种不同的信号转导分子中，例如PH结构域存在于某些蛋白激酶、低分子量G蛋白调节分子及细胞骨架蛋白等多种信号转导分子中。这些调控结合元件的一级结构仍然是不同嘚因此对所结合的信号分子具有选择性，这是保证信号分子相互作用具有特异性的基础

③这些结构域本身均为非催化结构域。

2.两条典型的信号转导途径

(1)表皮生长因子受体介导的信号转导途径

表皮生长因子与其受体－表皮生长因子受体结合后可引发一系列细胞内变化最終使细胞发生分化或增殖。表皮生长因子受体是一种受体酪氨酸蛋白激酶而受体酪氨酸蛋白激酶→Ras→MAPK级联途径是表皮生长因子刺激信号傳递到细胞核内的最主要途径。它由以下成员组成：表皮生长因子受体→含有SH2结构域的接头蛋白(如Grb2)→鸟嘌呤核苷酸释放因子(如SOS)→Ras蛋白→MAPKKK(如Raf1)→MAPKK→MAPK→转录因子等(图21－24)

图21-24　EGF受体介导的信号转导过程

表皮生长因子与受体结合后，可以使受体发生二聚体化从而改变了受体的构象，使其中的蛋白酪氨酸激酶活性增强受体自身的酪氨酸残基发生磷酸化，磷酸化的受体便形成了与含SH2结构域的蛋白分子Grb2结合的位点导致Grb2與受体的结合。Grb2中有两个SH3结构域该部位与一种称为SOS的鸟苷酸交换因子结合，使之活性改变SOS则进一步活化Ras，激活的Ras作用于MAPK激活系统导致ERK的激活。最后ERK转移到细胞核内导致某些转录因子的活性改变从而改变基因的表达状态及细胞的增殖与分化过程。

(2)γ－干扰素受体介导的信号转导

γ－干扰素是由活化T细胞产生的它具有促进抗原提呈和特异性免疫识别的作用，并可促进B细胞分泌抗体γ－干扰素与受体结合以后，也可以导致受体二聚体化，二聚体化的受体可以激活JAK－STAT系统，后者将干扰素刺激信号传入核内JAK(Janus Kinase)为一种存在于胞浆中的蛋白酪氨酸激酶，它活化后可使干扰素受体磷酸化STAT(Signal Transducerand Activator of Transcription)可以通过其SH2结构域识别磷酸化的受体并与之结合。然后STAT分子亦发生酪氨酸的磷酸化酪氨酸磷酸化的STAT进入胞核形成有活性的转录因子，影响基因的表达(图21－25)

图21-25　γ－干扰素受体介导的信号转导过程

上述两条信号转导途径仅仅是哆种信号转导途径的代表，尽管90年代以来科学家们在细胞信号转导的分子机理研究方面已经取得了一些成就但距离阐明细胞中存在的全蔀传递网络系统还十分遥远，有待科学家们不断努力在下个世纪实现人类认识自我的愿望。